Глюкоза допомагає синтезувати імунні сигнали, що стимулюють противірусне запалення.
Ми часто чуємо, що пацієнти з новим коронавірусом страждають від занадто сильної імунної відповіді - захисна імунна реакція починає шкодити незараженим тканинам, що особливо небезпечно при хронічних захворюваннях. Але така невиправдано сильна імунна відповідь має місце не тільки при коронавірусній інфекції, але і, наприклад, при грипі. Більш того, імунітет часом продовжує вирувати навіть після того, як інфекція пішла на спад.
Ми говорили, що так може відбуватися тому, що вірус довгий час залишається непоміченим: деякі коронавіруси вміють пригнічувати сигнали тривоги від заражених клітин. Інша причина може бути в особливостях найімуннішої системи: як відомо, в імунітет вбудовані самообмежувачі, які регулюють силу імунних реакцій, намагаючись, щоб вони були адекватні загрозі. Якщо є проблеми з клітинами і молекулами, які працюють регуляторами-обмежувачами, то є велика ймовірність, що імунна система при першій можливості піде врознос.
І ще одна причина надто сильної імунної відповіді пов'язана з особливостями обміну речовин. Ця занадто сильна імунна відповідь розвивається тому, що підвищується рівень сигнальних білків-цитокінів: їх стає все більше і більше, запалення все посилюється і посилюється, імунні клітини, які виділяють токсичні речовини для вбивства заражених клітин, виділяють їх все більше і більше, вбиваючи здорові клітини. Підвищений рівень запальних цитокінів і наслідки, до яких це призводить, називають цитокіновим штормом.
Але ж запальні цитокіни теж звідкись беруться - їх синтезують клітини у відповідь на вірусну інфекцію. Цитокіни, як і будь-які білки, закодовані в ДНК. Гени цитокінів, як і будь-які інші гени, можуть бути більш активними і менш активними. Активність генів залежить від спеціальних регуляторних білків, званих транскрипційними факторами: вони сідають на ДНК на початку гена і взаємодіють з білками, які синтезують РНК - яка потім піде в цитоплазму і стане матрицею для складання білків. Синтез РНК називається транскрипцією, і білки-транскрипційні фактори можуть транскрипцію придушувати або посилювати.
На генах запальних цитокінів транскрипцію посилює фактор під назвою IRF5, або інтерферон-регулюючий фактор 5. Але і сам IRF5 теж може бути активним або неактивним. Співробітники Уханьського університету пишуть в Science Advances, що IRF5 стає активним, коли до нього приєднується молекула під назвою уридіндіфосфат-N-ацетилглюкозамін, або UDP-GlcNAc. Дослідники експериментували з мишами, яких після зараження вірусом грипу чекав цитокіновий шторм - але якщо у мишей відключали ген ферменту, який активував IRF5, то миші переносили інфекцію спокійно (як, до речі, і при відключенні гена самого IRF5).
Звідки береться UDP-GlcNAc - активатор IRF5? Він береться із серії метаболічних реакцій, які називаються гексозаміновим шляхом. Синтез UDP-GlcNAc починається з глюкози, і тут стає зрозуміло, як пов'язані вірусна інфекція і занадто сильна імунна реакція на неї. І вірусу, і імунним клітинам потрібно багато глюкози: по-перше, це джерело енергії, по-друге, вона потрібна для реакцій, в яких створюється будівельна сировина для більш складних молекул. Але чим більше глюкози надходить в клітини, тим активніше йдуть і гексозамінові реакції, що увінчуються UDP-GlcNAc. З одного боку, все правильно: проти вірусу потрібні активні дії, і, отже, потрібні імунні сигнали-цитокіни. З іншого боку, інфекція може вже йти на спад, а IRF5 буде продовжувати стимулювати синтез цитокінів, тому що сам буде активований UDP-GlcNAc.
Як можна здогадатися, підвищений рівень глюкози в крові буде тут серйозним фактором ризику. Рівень глюкози підвищується при діабеті, і хоча при діабеті їй важко проникати в клітини (через проблеми з інсуліном), все ж, якщо глюкози виявляється занадто багато, вона може надмірно розігнати реакції синтезу UDP-GlcNAc, і клітина отримає занадто активний IRF5.
Хворі на діабет дійсно часто вмирають від ускладнень при грипі і нинішньому COVID-19; і можливо, що і при COVID-19 відбувається така ж цукрово-метаболічна переактивація імунітету. Ймовірно, тут допомогли б кошти, що знижують рівень глюкози, або переважають гексозаміновий шлях, або ж знижують активність того ферменту, який за допомогою UDP-GlcNAc активує IRF5; при цьому такі засоби, звичайно, не повинні заспокоювати імунну систему настільки, щоб вона взагалі перестала боротися з інфекцією.
За матеріалами The Scientist.