Універсальний механізм дозволяє клітинам вчасно активувати гени, які допоможуть впоратися з нестачею кисню.
Немає потреби говорити зайвий раз про важливість кисню: без нього майже всі сучасні живі організми просто припинили б існування. Але рівень кисню може змінюватися, і наша потреба в ньому теж може змінюватися: наприклад, під час відпочинку нам його потрібно менше, ніж під час важкої фізичної роботи. І оскільки кисень для нас дуже і дуже важливий, у нас повинні бути спеціальні механізми, які допомагають вчасно відчути змінені кисневі умови і пристосуватися до них.
Один з таких механізмів кожен може спостерігати безпосередньо на власному прикладі: фізичні вправи змушують нас частіше дихати. Через навантаження клітини витрачають багато поживних речовин, які окисляють киснем, видобуваючи з них енергію для життя; рівень кисню в крові падає, і це відчувають так звані каротидні тільця - спеціальні хеморецептори в сонній артерії. Вони посилають сигнал у дихальний центр мозку, і в результаті частішає ритм дихання. (За цей механізм у 1938 році дали Нобелівську премію з фізіології та медицини.) Але є й інші фізіологічні та біохімічні реакції, що включаються у відповідь на гіпоксію. Наприклад, в організмі підвищується рівень гормону еритропоетину, який стимулює формування еритроцитів. Як ми добре знаємо, еритроцити містять гемоглобін, який пов'язує кисень, так що чим більше еритроцитів, тим більше кисню з легких відправиться з кров'ю до клітин тіла.
Але як сам еритропоетин відчуває рівень кисню? Якщо його стає більше, значить, активніше починає працювати його ген - тобто на гені еритропоетину активніше працюють молекулярні машини, що займаються зчитуванням генетичної інформації. Один з нинішніх лауреатів, Грегг Семенза (Gregg Semenza), виявив, що поруч з геном еритропоетину є ділянки ДНК, які якось відчувають зниження рівня кисню. Спочатку ці ділянки ДНК, які «відчувають» кисень, вивчали у клітин нирок, але згодом Семенза і ще один нинішній лауреат, Пітер Реткліфф (Peter Ratcliffe), з'ясували, що один і той самий механізм «кисневого почуття» працює в різних типах клітин.
До 1995 року Семензі та його колегам вдалося знайти і в чистому вигляді виділити білок, який назвали HIF - hypoxia-inducible factor, або фактор, що індукується гіпоксією (насправді HIF складається з двох частин, які називаються HIF-1α і ARNT, але про ці подробиці ми розповімо в журнальному матеріалі, який з'явиться в наступному номері «Науки і життя»). Якщо кисню для клітини стає мало, число молекул HIF збільшується і вони зв'язуються з певними регуляторними ділянками ДНК перед геном еритропоетину і ще перед безліччю генів. HIF працює як транскрипційний фактор: зв'язуючись з регуляторними ділянками ДНК, він активує гени, які допомагають адаптуватися клітці і всьому організму в цілому до нестачі кисню. Підкреслимо, що мова йде вже не тільки про еритропоетин - HIF активує дуже багато генів, числом більше трьохсот.
Якщо ж кисню для клітини достатньо, рівень HIF падає: його розщеплює спеціальна молекулярна машина під назвою протеасома, завдання якої - позбавляти клітку від непотрібних білків. Але як розщеплююча машина розуміє, що кисню достатньо і потрібно зменшити кількість HIF? Тут відповідь знайшов третій лауреат Вільям Келін-молодший (William Kaelin, Jr.) який вивчав хворобу Гіппеля-Ліндау - генетичний розлад, який закінчується різними злоякісними пухлинами. Ген, через мутації в якому починається хвороба Гіппеля-Ліндау, називається VHL (від von Hippel-Lindau's disease). Виявилося, що якщо ген VHL не працює, в клітинах починають занадто сильно працювати гіпоксичні гени - тобто ті, які потрібні для адаптації до гіпоксії. Стало очевидно, що VHL пов'язаний із системою «кисневого почуття», і подальші експерименти показали, що білок VHL у складі великого білкового комплексу безпосередньо взаємодіє з HIF і відправляє його до протеасоми, яка HIF розщеплює.
Але де ж тут кисень? У 2001 році Реткліфф і Келін опублікували за статтею, в якій говорилося, що при достатній кількості кисню на білку HIF з'являються хімічні модифікації, і кисень у цих модифікаціях безпосередньо бере участь. І саме в такому модифікованому вигляді HIF «контачить» з комплексом VHL. Якщо ж кисню мало, то і ніяких модифікацій на HIF немає, а значить, він залишається невидимим для розщеплюючих ферментів і йому ніхто не заважає активувати гіпоксичні гени. Розшифровка механізму клітинного кисневого почуття була закінчена.
Оскільки, як вже було сказано, механізм цей виявився універсальним, значення відкриття важко переоцінити. Почуття кисню працює і в напружених м'язах, і в зростаючих кровоносних судинах, і в імунній системі, і в ембріоні, що росте в утробі матері. Відповідно, можна собі уявити, що неполадки в цій системі можуть призвести до найрізноманітніших і досить важких розладів. Ми вже говорили, що один з важливих білків системи клітинного кисневого почуття вдалося знайти при вивченні хворобу Гіппеля-Ліндау, яка зазвичай призводить до раку.
Дійсно, в пухлинах система кисневого почуття працює дуже активно, за рахунок чого в пухлині, з одного боку, з'являються живлять її кровоносні судини, а з іншого боку, ракові клітини перебудовують свій обмін речовин так, щоб продовжувати ділитися навіть при нестачі кисню. Без кисневого почуття не обійтися, якщо ми хочемо подолати наслідки інфаркту або інсульту, і воно також відіграє велику роль при інфекціях і загоювальних процесах - так що тут відкривається велике поле діяльності для медичних досліджень і фармацевтичних компаній.
За матеріалами Нобелівського комітету.