Старий препарат від деменції допомагає виправляти окислювальні мутації в старіючому мозку.
У клітинній ДНК постійно з'являються дефекти. Причини можуть бути різні, залежні від конкретного виду клітини, але одна з найбільш звичайних - помилки ферментів, які копіюють ДНК перед клітинним поділом. Інша поширена причина дефектів - агресивні молекули-окислювачі, які утворюються як побічний продукт звичайних біохімічних процесів у клітці. Спеціальні ремонтні (або ДНК-репаріюючі) системи своєчасно виправляють мутації, але чим клітини старші, тим мутацій в ній стає більше, в тому числі і тому, що ДНК-репаріюючі системи починають працювати все гірше.
Кілька років тому дослідники з Массачусетського технологічного інституту виявили, що клітинам нервової системи для ремонту ДНК потрібен білок HDAC1. Білки HDAC - це ферменти гістондеацетилази; вони хімічно модифікують інші білки, гістони, які служать пакувальниками для ДНК. Залежно від тих чи інших модифікацій (або їх відсутності) гістони запаковують ДНК щільно або слабо. З щільноупакованої ДНК не можна зчитувати генетичну інформацію, так що ферменти HDAC таким чином регулюють активність генів.
Але ферментів HDAC існує багато, і, принаймні, деякі з них виконують кілька різних функцій. У новій статті в Nature Communications дослідники описують, що відбувається з мишами, у яких відключали ген HDAC1 в клітинах мозку. Спочатку з мишами нічого особливого не відбувалося, але чим старше вони ставали, тим гірше вони орієнтувалися на місцевості і тим гірше у них працювала пам'ять - порівняно зі звичайними мишами, у яких ген HDAC1 працював. Нейрони мишей з відключеним HDAC1 ставали менш пластичними, тобто вони не могли регулювати силу міжнейронних сполук-синапсів, а адже відомо, що когнітивні функції залежать в першу чергу від здатності нервових клітин формувати синапси, посилювати їх, послаблювати і розривати.
Надалі з'ясувалося, що без ферменту HDAC1 в клітинній ДНК з'являється багато окисленого гуанину - однієї з чотирьох азотистих підстав, які служать буквами генетичного коду. Пошкоджений гуанін може виправити фермент під назвою OGG1, але щоб активувати OGG1, потрібен HDAC1. Якщо HDAC1 не працює, то не працює і OGG1, і в ДНК накопичуються помилки. Автори роботи відзначають, що деякі гени особливо чутливі до такого роду пошкоджень, і серед них є гени, що кодують білки іонних каналів. Робота синапсів дуже сильно залежить якраз від іонних каналів, так що зрозуміло, чому при непрацюючому HDAC1 синапси втрачали пластичність.
Відомо, що той окислений гуанін, який накопичується в ДНК при відключених HDAC1 і OGG1, супроводжує хвороби Альцгеймера. Тобто можна сказати, що фермент HDAC1 допомагає лагодити ДНК в літньому мозку, і що без HDAC1 когнітивні функції погіршаться, або через втрату нейронами пластичності, або через супутню хворобу Альцгеймера. Можливо, проблеми з пам'яттю, орієнтацією тощо, які виникають з віком, з'являються в тому числі і тому, що в старих клітинах перестає працювати HDAC1.
Однак дослідники зуміли знайти речовину, яка може скомпенсувати недостачу HDAC1 і захистити мозок. Ця речовина - ексифон, яким у 80-ті роки пробували лікувати деменцію, але від якого згодом відмовилися, оскільки ексісон у деяких пацієнтів дуже погано впливав на печінку.
Виявилося, що він активує фермент HDAC1, так що навіть якщо його ген працює погано і молекул ферменту в клітці мало, то наявний HDAC1 можна простимулювати ексіфоном, щоб ліквідувати окислювальні пошкодження в ДНК. Миші, у яких ген HDAC1 працював погано, але яким давали цей старий препарат від деменції, зберігали пам'ять та інші когнітивні функції. Можливо, для ексіфону вдасться підібрати якусь нову схему лікування, або ж модифікувати його так, щоб він допомагав захистити нейронну ДНК від пошкоджень, не шкодячи при цьому іншим органам.