Занадто довгі хромосомні кінці доставляють клітинам багато проблем.
Одна з причин старіння полягає в скороченні хромосомних «хвостів» - теломер. Так називають кінцеві ділянки хромосом, в яких не закодовано ніякої генетичної інформації і завдання яких полягає в тому, щоб захищати решту хромосому від пошкоджень.
Як ми знаємо, при поділі клітина подвоює (реплікує) всю свою ДНК, щоб кожній дочірній клітині дісталося по копії геному. Молекулярні машини, що займаються реплікацією ДНК, не можуть дочитувати її до кінця, так що при кожному поділі кожна хромосома втрачає невеликий кінцевий шматочок. Якби на самому кінці сидів якийсь потрібний ген, то він просто б зіпсувався і клітина навряд чи б вижила. Однак на хромосомних кінцях сидять «безглузді» теломери, так що клітини можуть вільно ділитися, не боячись генетичних пошкоджень. Але з часом теломери стають все коротшими і коротшими, і ось тут починаються проблеми.
Справа в тому, що теломера - це не просто «хвіст», це «хвіст із завитком». На самому кінці теломери формується досить складна петлеподібна структура, і формується вона тільки тоді, коли сама теломера досить довга. Петля служить своєрідним запобіжником, що захищає хромосому від пошкоджень.
У якийсь момент теломера вкорачується настільки, що ніякої петлі у неї вже не виходить. У такому вигляді хромосома виглядає, як ніби вона просто розірвалася і молекулярні машини, які стежать за цілісністю геному, розцінюють відсутність петлі як важку, не підлягає ремонту мутацію - в результаті клітина перестає рости, перестає «стежити за собою», а то і зовсім включає програму самознищення. Тобто власне пошкодження «справжніх» генів, які йдуть перед теломерою, ще не відбувається, проте клітина з обережності вирішує померти - адже пошкодження генів, яке рано чи пізно трапиться, може викликати злоякісне переродження.
Але, крім того, хромосоми, які позбулися теломірної петлі-запобіжника, схильні з'єднуватися один з одним оголеними кінцями. Коли настає час ділитися, такі з'єднані хромосоми просто відриваються один від одного, щоб розійтися по дочірніх клітинах, і подібні розриви (вже не уявні, а справжні) служать джерелом різноманітних мутацій, онкогенних в тому числі.
Однак всі ці молекулярні жахи відбуваються зі звичайними клітинами, у стовбурових же все влаштовано трохи інакше. Як відомо, у них спочатку немає ніякої спеціалізації і при тому вони можуть дуже довго ділитися. У стовбуровій клітині може включитися програма диференціації, яка зробить з неї нейрон, або клітку шкіри, або клітку печінки тощо, але придбання певної «професії» неминуче призведе до втрати «безсмертя» - тепер ділитися, ділитися і ділитися вже не вийде.
Стовбурові клітини бувають різні, деякі можуть давати початок лише певним типам інших клітин, а ось, скажімо, з ембріональних стовбурових клітин може вийти все, що завгодно. Але, так чи інакше, будь-яка стовбурова клітина якимось чином обходить проблему укорочення теломер - завдяки ферменту теломеразе, яка добудовує кінці хромосом, вкоротившиеся після чергового поділу. Своїм «безсмертям» стовбурові клітини зобов'язані саме теломеразі (яка не працює у всіх інших клітинах).
Очевидно, якщо раптом теломераза в стовбуровій клітці зламається, якщо її стане мало, то клітці не привітається: її теломери будуть швидко вкорачуватися, а подовжувати їх буде нікому. Саме такий експеримент поставили дослідники з Інституту Солка: ембріональні стовбурові клітини людини, в яких зменшували рівень ферменту, зрештою гинули. А що, якщо вчинити навпаки: підняти рівень теломерази в клітці вище звичайного, щоб теломери теж стали довшими звичайного? Чи виграє клітина від цього? Судячи з того, що ми знаємо про теломери, так і повинно статися, однак на ділі все виявилося інакше - занадто довгі теломери доставляють ембріональній клітині багато проблем.
У статті в Nature Structural & Molecular Biology говориться, що надмірно подовженим теломерам з низки структурних причин важко сформувати у себе на кінці ДНК «завиток» - ту саму запобіжну петлю, про яку йшлося вище. Звичайно, на перший погляд тут нічого складного бути не повинно, проте не варто уподібнювати ДНК швейній нитці - все-таки це складна двоспіральна молекула, яка приймає ту чи іншу просторову структуру залежно від безлічі фізико-хімічних факторів. Загалом, зробити потрібну петлю на кінці у довгих теломер не виходить, незважаючи навіть на великий штат білків, які зазвичай допомагають згорнутися хромосомному «хвосту». І в результаті у клітини виникають ті ж проблеми, пов'язані з нестабільністю геному, що і при вкороченні теломери.
Іншими словами, для того, щоб стовбурова клітина була здорова, не страждала від мутацій і спокійно ділилася, теломери в її хромосомах повинні бути певною - правильною - довжини. Щоб вони не ставали занадто короткими, є теломераза, а щоб вони не ставали занадто довгими, є два спеціальних білка, XRCC3 і Nbs1, які вкорачують теломери до потрібного розміру.
За словами авторів роботи, XRCC3 і Nbs1 працюють як у природних ембріональних клітинах, так і в їхніх штучних аналогах - так званих індукованих плюрипотентних стовбурових клітинах. Їх отримують перепрограмуванням зрілих, спеціалізованих клітин (наприклад, клітин шкіри), щоб потім виростити з них щось інше, наприклад, нейрон або фрагмент м'язової тканини.
З індукованими стовбуровими клітинами пов'язані великі надії в сенсі медичного їх застосування, однак, якщо ми хочемо їх використовувати в клініці, то ми повинні бути абсолютно впевненими, що вони поведуть себе так, як потрібно, що вони не почнуть мутувати і перетворюватися на пухлину. Очевидно, що, оцінюючи якість штучних стовбурових клітин, обов'язково потрібно перевіряти, як у них працюють білки, що стежать за правильною довжиною теломер.