Щоб врятуватися від терапії, деякі ракові клітини починають спеціально псувати свою ДНК.
Злоякісні пухлини, на жаль, нерідко стають стійкими до лікування. Стійкість виникає як при неспецифічній терапії, коли використовують засоби, що діють на ракові клітини взагалі і попутно зачіпають здорові, так і при використанні специфічних препаратів, які діють тільки на клітини певної пухлини.
Зазвичай повернення хвороби пояснюють тим, що злоякісні пухлини складаються з клітин з різними мутаціями. Від ліків гинуть тільки якісь певні групи клітин, а якісь можуть залишитися. І нехай цих залишилися у вихідній пухлині було дуже мало, нехай їм не давали рости інші пухлинні клітини - тепер, після загибелі основної маси клітин вони отримують перевагу і починають активно розмножуватися. Тобто має місце природний відбір, які відсіює клітини, не здатні вижити в нових лікарських умовах (втім, такий відбір краще назвати мимовільним штучним - оскільки тут працюють наші людські ліки). Як це відбувається, ми писали в матеріалі про те, що мутації в ракових клітинах підкоряються еволюційним законам.
Але пухлина не обов'язково покладається на ті мутації, які в ній вже є. Дослідники з Туринського університету та Онкологічного інституту в Кандіоло показали, що ракові клітини, відчувши терапію, починають активно мутувати. У цьому є певний ризик, тому що, допускаючи високий рівень мутацій, можна отримати такі генетичні пошкодження, які просто несумісні з життям. З іншого боку, відкривши шлях новим мутаціям, можна швидко знайти спосіб пережити лікування. Так надходять бактерії під дією антибіотиків - вони перестають виправляти помилки в ДНК в надії, що в допомогою якої-небудь мутації вони навчатися ефективно викачувати антибіотик з клітини або просто зможуть його розщепити.
Автори статті в Science припустили, що точно так само чинять і ракові клітини. Дослідники експериментували з клітинами раку товстої кишки: за допомогою лікарських антитіл у них закривали рецептор на поверхні, який потрібен для ділення - якщо від цього рецептора не йде ніяких сигналів всередину, клітина перестає ділитися і гине. Більшість ракових клітин загинули через чотири дні, але були й такі, які залишалися в живих протягом двох тижнів, незважаючи на лікарські антитіла. Якщо дозу ліків підвищували, ці клітини, що вижили, ставали знову чутливими до лікування, проте згодом знову набували стійкості до лікування.
Помилки в клітинній ДНК виникають не тільки через якісь зовнішні мутагени, але і при звичайному поділі: ферменти, які копіюють ДНК для дочірніх клітин, часом плутають генетичні «букви» - нуклеотиди, за допомогою яких записано генетичний код. Причому серед ферментів, які копіюють ДНК, є одні, які роблять мало помилок, і інші, які роблять багато помилок.
З іншого боку, у клітин є спеціальні системи для виправлення похибок ДНК (деякі з цих систем ми детально описували з нагоди Нобелівської премії 2015 року.) Виявилося, що коли ракові клітини починали лікувати, у них ставало більше ферментів, які копіюють ДНК не дуже точно. Одночасно менш активними ставали гени, що кодують ті ферменти-копіювальники, які працюють з більшою точністю. Одночасно ж менш активними ставали гени, які кодують білки, що відповідають за виправлення помилок у ДНК. Кількість помилок у ДНК зростала, і, очевидно, серед них були ті, які допомагали раковим клітинам обійти терапію.
Наступне питання - який молекулярний механізм пов'язує ліки і генетичну регуляцію. Можливо, якісь молекули відчувають, що клітці стає важко ділитися і відповідно регулюють активність генів, але що це за молекули і чому цей механізм спрацьовує в одних клітинах і не спрацьовує в інших, стане ясно тільки після додаткових експериментів. Якщо ми зрозуміємо, в чому тут справа, то зможемо вдосконалити наявні методи хіміотерапії так, щоб не дати раковим клітинам збільшувати число мутацій і не дати їм вижити за рахунок псування власної ДНК.
За матеріалами The Scientist.