Деякі злоякісні клітини примудряються вижити після терапії за допомогою антиоксидантного захисту.
Хіміотерапія не завжди позбавляє від раку повністю. Нерідко після лікування пухлина виникає знову, і причиною тому - окремі клітини, які виявилися стійкі до ліків. Їх буває не так багато, і більшість з них, хоча і зуміли пережити «хімічну атаку», ділитися вже не можуть.
Тим не менш, деякі стійкі (або персистуючі) клітини примудряються знову увійти в клітинний цикл - або, простіше кажучи, починають ділитися, формуючи нову пухлину. Можна припустити, що у таких клітин свого часу виникли особливі мутації, які дозволили їм вижити. Однак останнім часом з'являється все більше даних про те, що механізми стійкості можуть бути не тільки генетичними, але і позагенетичними - тобто клітини примудряються вижити без мутацій, без змін в генетичному тексті.
Одну з таких робіт нещодавно опублікували в Nature співробітники Інституту Броуда при Массачусетському технологічному інституті. Вони експериментували з клітинами раку легких, які стали злоякісними через мутацію в гені епідермального фактора зростання (EGFR).
Якщо блокувати білок EGFR речовиною під назвою озимертиниб, клітини перестануть ділитися і почнуть вмирати. Але якщо більшість різних клітинних ліній (а всі лінії відносилися до раку легких з мутацією в EGFR) гинули від ліків, то в 8% з'являлися стійкі клітини, а в 13% з цих восьми стійкі клітини були ще й здатні до поділу. Іншими словами, стійкі клітини з'являються досить рано і з особливих клітинних ліній (або, грубо кажучи, груп) всередині пухлини.
Такі клітини на деякий час позбавляли ліків, а потім знову обробляли їх отруйною лікувальною молекулою. Як виявилося, вони знову стали чутливими до лікування. Якби вони були зобов "язані мутації своєю стійкістю до ліків, то мутація, напевно, спрацювала б знову - клітини стали б стійкими раз і назавжди. Звідси дослідники зробили висновок, що механізм стійкості до терапії не пов'язаний зі змінами в ДНК.
Зрозуміти, що це за механізм, вдалося за допомогою витончених методів, що дозволяють проаналізувати активність генів в окремо взятій клітці. З'ясувалося, що у стійких клітин різко посилювався антиоксидантний захист. При обробці озимертинибом у клітинах стає багато реактивних форм кисню - кисневих радикалів, агресивних окислювачів, які псують клітинні біомолекули. І чим активніше антиоксидантні системи, тим більше у клітини шансів вижити, і не просто вижити, а й продовжувати ділитися: у стійких клітин, які перестали ділитися, захисні системи працювали слабше, ніж у тих, хто не просто витримав атаку ліками, але і зміг потім продовжувати розмножуватися.
Одним з головних антиоксидантних генів виявився NRF2 - якщо в тій чи іншій лінії ракових клітин активність NRF2 штучним чином підвищували, то стійких клітин з'являлося більше. Крім того, у стійких клітин було більше окислених жирних кислот. (Ймовірно, клітини борються з окислювальним стресом, гася його за допомогою жирних кислот і тим самим захищаючи від пошкодження, наприклад, ДНК). Можна припустити, що ліки, які переважають активність NRF2 або перешкоджають окисленню жирних кислот, допоможуть впоратися з стійкими до хіміотерапії раковими клітинами, причому раковими клітинами з різних пухлин.
Хоча різні види раку можуть виникати через різні мутації, і ліки проти них використовують теж різні, авторам роботи вдалося показати, що стійкість до терапії у клітин меланоми, раку грудей і колоректального раку залежить від активності NRF2 і ступеня окислення жирних кислот. Схожі результати вийшли не тільки в експериментах на клітинних культурах, але і в дослідах з мишами, у яких в легких формувалася пухлина з мутацією в гені EGFR, аналогічна людській.
Ще раз нагадаємо, що посилення антиоксидантного захисту відбувалося без спеціальних мутацій. Гени здатні працювати сильніше або слабше без змін в ДНК, яка їх кодує, і ось у деяких ракових клітин захисні гени працювали активніше в силу якихось випадкових факторів.
Кілька років тому співробітники Інституту Броуда публікували схожу роботу про те, що немутаційний лікарський стійкостьсред злоякісних клітин поширений досить широко. А ще роком раніше ми розповідали про експерименти дослідників інституту INSERM, які прийшли до висновку, що і для метастазування раковим клітинам особливих мутацій не потрібно. З іншого боку, все це не привід применшувати значення мутацій: їх у ракових клітин багато, і коли їх починають лікувати, вони намагаються мутувати ще сильніше, щоб уникнути загибелі від ліків.