Лейкозні клітини подорожують кровоносними судинами, що з'єднують червоний кістковий мозок кісток черепа з оболонками головного мозку.
Багато видів раку посилають метастази в мозок, і в цьому сенсі особливою пристрастю до мозку відрізняється гострий лімфобластний лейкоз.
Зазвичай лейкозні клітини осідають у так званому субарахноїдальному просторі між мозковими оболонками. Субарахноїдальний простір заповнений спинномозковою рідиною, омиваючою спинною і головний мозок, через нього проходять кровоносні судини, і можна припустити, що злоякісні клітини так сюди і потрапляють. Але в мозку є гематоенцефалічний бар'єр: кровоносні судини тут влаштовані так, щоб не пропускати в мозок клітини і досить великі молекули. Як тоді у лейкозних клітин виходить сюди пробиратися?
Дослідники з Університету Дьюка спробували розшифрувати молекулярний механізм, який допомагає клітинам лейкозу проникати в простір між мозковими оболонками. Відомо, що для ракових клітин надзвичайно важливий фермент PI3K, від якого залежить зростання клітин і їх здатність проникати в нові тканини. Мишам з кількома формами гострого лімфобластного лейкозу давали речовину, переважну активність ферменту PI3K.
При цьому, як йдеться у статті в Nature, в субарахноїдальному просторі дійсно з'являлося менше злоякісних прибульців. Однак ні самопочуття лейкозних клітин в кістковому мозку (де їх зазвичай дуже багато), ні їх здатність жити і розвиватися в інших місцях крім центральної нервової системи через блокування PI3K не змінювалися. Тобто блокатор PI3K діяв тільки на ті клітини, які хотіли б проникнути в центральну нервову систему.
Подальші експерименти показали, що у лейкозних клітин від ферменту PI3K залежить активність гена, який кодує рецепторний білок під назвою інтегрин 6. Інтегрін взаємодіє з іншим білком - ламініном, який часто буває в міжклітинному просторі різних тканин; зокрема, ламінін можна знайти в стінках кровоносних судин і в мозкових оболонках.
Ламінін-інтегринова система дуже важлива для мігруючих клітин, як під час ембріонального розвитку, так і в дорослому організмі. Але і злоякісні клітини теж нею користуються: за допомогою інтегрину вони заякориваються на ламініні і залишаються в тканині. Якщо ж ген інтегрину не працює (коли не працює його регулятор фермент PI3K), то і якіру у клітини не буде.
Ламініна особливо багато в хороїдному, або судинному, сплетінні: так називають місця, де одна з оболонок мозку (м'яка оболонка) надзвичайно густо пронизана кровоносними судинами. Саме тут у клітин є шанс проникнути в нервову тканину; саме цим маршрутом користуються імунні клітини, коли в них виникає потреба, і злоякісні метастазні клітини.
Однак клітини гострого лімфобластного лейкозу на відміну від клітин інших онкозахворювань знайшли інший шлях. Дослідники виявили дуже багато лейкозних клітин у кровоносних судинах, які йдуть від кісткового мозку в кістках черепа до мозкових оболонок. Ламінін є на зовнішній поверхні цих судин, і злоякісні клітини подорожують не з кров'ю, а повзуть по зовнішній судинній стінці, чіпляючись за її ламінін.
У спинномозковій рідині є молекули, які приваблюють лейкозні клітини, але якщо, як було сказано вище, відключити у клітин фермент PI3K, придушити роботу інтегринового гена і тим самим позбавити їх здатності взаємодіяти з ламініном, то при всій привабливості спинномозкової рідини злоякісні клітини до неї не дійдуть.
Такий же механізм, очевидно, працює не тільки у мишей, а й у людей: автори роботи проаналізували лейкозні клітини, взяті у двадцяти шести хворих на гострий лімфобластний лейкоз, і виявилося, що у тих, чиї клітини синтезували багато інтегрину, ймовірність метастазів у мозку була вищою.
Інтегрін і ламінін потрібні клітинам лейкозу тільки тоді, коли вони збираються пробратися в мозок; для подорожі в інші тканини працюють інші молекулярні механізми. З іншого боку, пухлини мозку лікувати надзвичайно важко, і якщо ми навчимося за допомогою якихось речовин припиняти проникнення злоякісних клітин в центральну нервову систему, це вже буде великим досягненням.