Брак мембранних ліпідів у клітинах нервової системи підвищує ризик хвороби Альцгеймера, однак ситуацію можна виправити, якщо забезпечити клітини надлишком холіну.
Одна з найвідоміших причин хвороби Альцгеймера - ген APOE4. Точніше, це одна з трьох основних форм гена APOE, який кодує білок під назвою аполіпопротеїн Е. Всі аполіпопротеїни зайняті тим, що переносять ліпіди від клітини до клітини, від тканини до тканини. Різні аполіпопротеїни хапають різні ліпіди - холестерин, жири-тригліцериди, фосфоліпіди тощо - і вирушають з ними в дорогу. Клітини, у яких є рецептори до аполіпопротеїнів, ловлять комплекси з білка і ліпідів і занурюють всередину себе.
Очевидно, що якщо ці білки починають працювати якось не так, то підвищується ймовірність різних захворювань. Зв'язок аполіпопротеїнів із серцево-судинними хворобами (наприклад, з атеросклерозом) очевидний. Але чому тут хвороба Альцгеймера? Ми знаємо, що вона починається, коли в нервовій тканині накопичуються особливі білкові комплекси, токсичні для нейронів. Відомі білки, з яких утворюються ці комплекси - тау-білок і один з бета-амілоїдних пептидів. Але якщо людині дістався ген APOE у варіанті APOE2 (зустрічається приблизно у 6,4% людей), то ймовірність хвороби Альцгеймера у нього буде нижчою, ніж у середньому за популяцією. Ген APOE у формі APOE3 (він зустрічається у 78% людей) на ймовірність хвороби Альцгеймера ніяк не впливає. Якщо ж ген APOE дістався у формі APOE4 (зустрічається у 14,5% людей), то ймовірність хвороби буде помітно вищою. Зв'язок між APOE4 і хворобою Альцгеймера відомий давно, але що за механізм тут спрацьовує?
Ліпіди, які переносять білки APO, потрібні не тільки як джерело енергії. Клітинні мембрани складаються з ліпідів, і щоб мембрани виходили правильними, клітина повинна отримувати ліпіди в певному співвідношенні. Можна припустити, що ліпіди, які приносить в клітку APOE4, відрізняються від тих, які приносять в клітку інші APOE. Щоб дізнатися, в чому відмінність APOE4, співробітники Вайтхедовського інституту біомедичних досліджень, Массачусетського технологічного інституту та інших наукових центрів поставили кілька експериментів з астроцитами. Це допоміжні клітини нервової системи, які підтримують нейрони і живлять їх, а також регулюють передачу нервових імпульсів. З усіх клітин мозку астроцити синтезують найбільше білків APOE, тому для експериментів вибрали саме їх. Астроцити вирощували з людських стовбурових клітин, причому в одних з них ген APOE був у формі APOE3, а в інших - в альцгеймеричній формі APOE4.
У статті в Science Translational Medicine йдеться, що з APOE4 склад ліпідів в астроцитах дійсно сильно змінювався - в них накопичувалося багато холестерину і жирів-тригліцеридів, чиї молекули складаються з молекули гліцерину і приєднаних до неї молекул жирних кислот. Баланс ліпідів змінювався не тільки в астроцитах, але і в клітинах мікроглії, які грають роль імунної системи мозку. Через зміни у складі ліпідів у клітинах гірше формувалися транспортні мембранні бульбашки, які використовуються для перенесення хімічних сигналів як всередині клітини, так і між різними клітинами. Крім того, клітини гірше поглинали речовини ззовні (для цього теж потрібні мембрани, тому що поглинаються речовини виявляються всередині мембранної бульбашки-везикули), і гірше реагували на стрес. Для мембран клітинам мозку потрібні фосфоліпіди, а їх через APOE4 починає не вистачати.
Але ситуацію можна виправити, якщо підстьобнути синтез фосфоліпідів. Наприклад, коли клітинам з геном APOE4 давали холін, то клітини позбавлялися від усіх пошкоджень, які виникли в них через ліпідний дисбаланс. Холін - це сировина для синтезу фосфоліпідів, і, коли його ставало багато, то і фосфоліпідів ставало багато. З холіном клітини позбавлялися навіть від надлишку непотрібних жирів, які приніс їм білок APOE4. Більш того, коли холін давали мишам, у яких була подоба хвороби Альцгеймера, то деякі симптоми хвороби у них зникали.
Ці дані певною мірою підтверджують гіпотезу, що хвороба Альцгеймера починається не з накопичення токсичних білкових відкладень. Токсичні білки, звичайно, гублять нейрони і мозок в цілому, але самі вони, ймовірно, починають накопичуватися через клітинні патології - наприклад, через те, що клітини не можуть створювати собі мембрани в потрібній кількості і тому не можуть позбавлятися від молекулярного сміття. Втім, таке пояснення навряд чи охоплює всі випадки хвороби. У неї можуть бути й інші причини, не обов'язково пов'язані з ліпідами, але призводять до тих же білкових відкладень і тих же симптомів.
Що до холіна, то його можна знайти в звичайній їжі: в яйцях, в м'ясі, в рибі, в деяких горіхах і бобових. За словами авторів роботи, більшість людей недоотримують добову норму холіна. Не у всіх, звичайно, це обов'язково призводить до альцгеймера, але, принаймні, тим, кому «пощастило» з геном APOE4, холіна бажано з'їдати побільше - цілком можливо, що їжа або харчові добавки з холіном можуть сильно зменшити ймовірність хвороби.