Еволюціонуючи під дією надто активного імунітету, ракові клітини стають для нього невидимими.
Імунотерапія - один з найновіших і найперспективніших напрямків у лікуванні онкологічних захворювань. В імунотерапії є різні підходи, і за деякі з них не так давно навіть дали Нобелівську премію. Тим не менш, назвати імунотерапію універсальною протираковою чарівною паличкою не можна - не всі види онкозахворювань і не у всіх хворих вона лікує з однаковим успіхом. Наприклад, відомо, що вона погано спрацьовує у молоді та жінок.
Сенс імунотерапії в тому, щоб активувати власну протиракову зброю імунної системи. Оскільки імунітет у різних людей знаходиться в різному стані, то зрозуміло, що і терапія буде працювати по-різному. Але якщо порівнювати жіночий імунітет і чоловічий, то ми побачимо, що у жінок він, грубо кажучи, більш агресивний. Так, у відповідь на вакцину проти грипу у жінок синтезується вдвічі більше антитіл; і від аутоімунних захворювань жінки страждають частіше. З іншого боку, відомо, що з віком імунітет слабшає. Тобто, на перший погляд, у жінок і молодих людей імунна система повинна краще боротися зі злоякісними клітинами.
Вона і бореться, але, як не парадоксально, саме підвищена протиракова пильність послаблює ефективність імунотерапії. Клітини імунітету оцінюють стан інших клітин за особливими молекулами на їх поверхні. Внутрішньоклітинні білки розщеплюються самою клітиною і виставляються назовні за допомогою інших білків, які називаються головним комплексом гістосовісності (MHC). Імунні клітини сканують ці виставлені уламки-огризки, і доходять висновку, що клітина здорова - у неї всередині плавають звичайні білки, якими клітина користується в повсякденному житті.
Але якщо в клітку потрапить вірус або бактерія, їх білки (точніше, фрагменти білків) теж виявляться виставленими назовні. І якщо імунна клітина на них натрапить, вона зробить висновок, що клітина інфікована і її потрібно вбити разом з вірусною або бактеріальною «начинкою». Ну а якщо клітина ракова? У ракових клітин є білки з мутаціями. Такі мутантні білки і змушують клітку ставати злоякісною, але і вони теж виявляються виставленими на зовнішній мембрані, де їх виявить імунітет - а імунітет знає, що робити зі злоякісними клітинами.
Але ракові клітини несуть в собі цілий набір мутацій. Більш того, різні ракові клітини в межах однієї і тієї ж пухлини можуть в тій чи іншій мірі відрізнятися за мутаціями. Нарешті, з часом мутаційний портрет пухлини змінюється. Ми вже якось писали, що пухлини еволюціонують: їм потрібно виживати в опірному організмі, під дією лікарської або радіаційної терапії, так що в міру зміни клітинних поколінь перевагу отримують ті клітини, які найкраще протистоять несприятливим факторам.
Тепер, напевно, стане зрозумілішим сенс того, що виявили дослідники з Каліфорнійського університету в Сан-Дієго. У статті в Nature Communications вони пишуть, що у жінок і молодих людей в злоякісних клітинах накопичуються такі мутації, які роблять мутантні білки невидимими для імунітету. Вище ми говорили, що уламки розщеплених клітинних білків виставляють на поверхні білки MHC. Але білки MHC повинні ці уламки особливим чином взяти. І ось так виходить, що білковий уламок, утримуваний MHC, видно імунним клітинам не весь. Якщо мутація знаходиться в «видимій» частині, імунітет її виявить і визначить клітку як ракову. Але якщо мутація знаходиться в «невидимій» частині, імунітет нічого підозрілого не побачить.
Особливо активний імунітет добре винищує ракові клітини. Але тим самим він проводить серед них жорсткий відбір - виживають тільки ті, які вміють обманювати імунітет. Тобто клітини, у яких мутації накопичуються в тих областях білкових молекул, де вони не видні імунній системі. Такі ракові клітини зможуть створити ракову пухлину, незважаючи на активний імунітет. І імунотерапія тут буде працювати погано: хоча під дією терапії імунні клітини будуть готові просто-таки розірвати рак на частини, вони його просто не побачать.
Звичайно, не у всіх пухлин виходить такий трюк. Прихована від імунної системи мутація повинна бути нешкідливою для самої ракової клітини, і мутантний білок повинен підтримувати клітку в її злоякісності. Очевидно, не в усіх білках, які роблять клітку раковою, можливі такі мутації. Тим не менш, еволюціонуючи під дією агресивного імунітету, багато злоякісних клітин стають для нього в прямому сенсі невидимими. Можливо, їх варто було б позбавляти маскування за допомогою додаткових мутацій, щоб імунітет міг їх виявити.