Епігенетичні поломки в мозку, спровоковані дитячими травмами, підвищують ймовірність депресії в дорослому стані.
Часто кажуть, що дитячі враження впливають на нас все життя. Принаймні, з негативними враженнями все так і є: і спостереження за людьми, і досліди з тваринами показують, що сильний стрес у дитинстві підвищує ймовірність депресії у дорослого. Але який механізм пов'язує одне з іншим?
Відомо, що в деяких зонах молодого мозку через стрес змінюється активність генів. Серед цих зон - так зване прилежне ядро, яке колись називали центром задоволення. Ядро належить до знаменитої системи підкріплення, або системи винагороди. Система підкріплення - одне з джерел почуття задоволення в мозку; вона спрацьовує, коли ми отримуємо нагороду за якусь виконану справу, вона формує мотивацію до тієї чи іншої поведінки, вона пов'язана з залежностями і неврозами. Очевидно, що система підкріплення повинна бути пов'язана і з депресією, коли людина втрачає мотивацію робити що-небудь і не здатна отримати задоволення ні від чого.
У дитинстві та юності мозок ще активно формується, і можна припустити, що через стрес і зміну активності генів приліжне ядро («центр задоволення») формується неправильно. Це позначається на роботі всієї системи підкріплення, в результаті підвищується ймовірність депресії. Залишається питання, що саме змінює активність генів. Найбільш імовірне пояснення - робота епігенетичних механізмів. Активність генів змінюється від хімічних модифікацій, які з'являються прямо на ДНК, або від спеціальних пакувальних білків-гістонів, які надовго і міцно з нею зв'язуються. (Є й інші різновиди епігенетичної регуляції генетичної активності, наприклад, за допомогою особливих службових молекул РНК.) Сама послідовність ДНК залишається незмінною, тому й говорять про епігенетичні механізми - вони працюють поверх генетичного тексту. Важливо, що епігенетичний «рубильник» змінює активність генів дуже надовго, чи не на все життя, а то й на кілька поколінь.
У випадку з дитячим стресом, як виявилося, задіяний той механізм, в якому беруть участь пакувальні білки-гістони. Вони можуть дуже щільно упакувати фрагмент ДНК, так що рахувати інформацію з нього просто не вийде. Якщо ж упаковка ослабне, ген (або гени) стане активним: на ньому зможуть працювати білки, що синтезують РНК, щоб потім на цій РНК синтезувався білок.
Але самі білки-гістони не просто так то відпускають ДНК, то знову упаковують. Є ферменти, які саджають або знімають з гістонів хімічні мітки, через які гістони поводяться по-різному. Ферменти, які займаються модифікацією гістонів, прислухаються до потреб клітини, до змін у середовищі проживання, і відповідно з цим регулюють активність гістонів - а ті, в свою чергу, активують або присипляють ті чи інші гени.
Співробітники Медичного центру Маунт-Синай експериментували з мишами, яких у дитинстві піддавали стресу: регулярно відлучали від матері на чотири години на день і регулярно не давали виспатися. Коли стрессовані мишата виростали в дорослих мишей, до них підсаджували більш велику і агресивну мишу - тобто влаштовували другий стрес. Після чого вони починали вести себе так, як якби впали в депресію: вони не цікавилися навколишньою обстановкою, не прагнули спілкуватися з іншими мишами, а коли їх кидали у воду, намагалися з неї вибратися досить мляво. Звичайні миші, яких у дитинстві не лякали, зустріч з агресивним і великим сусідом переносили краще: він їх звичайно, лякав, але вони від цього не ставали менш товариськими і взагалі в пригнічений стан духу не впадали.
Дослідники звернули увагу, що у депресивних мишей є специфічні мітки на одному з білків-гістонів H3. За допомогою методів генної інженерії у нормальних, непуганих мишей підвищували і знижували активність двох ферментів, що модифікують гістон. Активність ферментів змінювали не скрізь, а тільки в нейронах прилежачого ядра, які несли на собі дофаміновий рецептор D2 - відомо, що стійкість до психологічного стресу пов'язана з тим, як ці нейрони працюють. У статті в Nature Neuroscience йдеться, що якщо в нейронах занадто активувати фермент, що навішує на гістон метильну групу, і відключити інший фермент, який метильну групу з гістона знімає, то миші стануть депресивними без будь-якого дитячого стресу. І навпаки, якщо у пуганих мишей зупинити модифікуючий фермент і активувати той, який знімає модифікації, то миші перестануть впадати в депресію від стресу.
Такі ж маніпуляції з епігенетичними ферментами проводили і в інших нейронах, в інших зонах мозку і з іншими дофаміновими рецепторами. Однак такого ж ефекту, як з D2-нейронами прилеглого ядра, не вийшло. Тобто дитячий стрес і дорослу схильність до депресій пов'язує особлива група нейронів у прилеглому ядрі - принаймні так йдуть справи у мишей. Більш того, виявилося, що при дитячому стресі в нейронах прилеглого ядра не просто підвищується рівень стресового гістона. Власне, кількість молекул білка з епігенетичною міткою залишається тим же, що у непуганих мишей - але змінюється розподіл таких молекул на ДНК.
Тобто виходить, що стрес змінює активність модифікуючих ферментів, через що модифіковані гістони накопичуються в певних ділянках геному. Активність генів змінюється, і мозок починає гірше справлятися зі стресом. Але якщо мишам дати препарат пінометостат, то їх психологічний стан покращиться: незважаючи на дитячий стрес, вони легше перенесуть зустріч з агресивною мишкою і не втратять суспільності.
Пінометостат змінює активність ферментів, що модифікують гістони. Він зараз проходить клінічні випробування як засіб від лейкемії, що не дивно: багато видів раку пов'язані з порушеннями в епігенетичних механізмах регуляції генетичної активності. Там, де мова заходить про епігенетику, одні й ті ж ліки цілком можуть стати в нагоді і проти раку, і проти депресії. Не тільки серед мишей, але і серед людей нерідко зустрічаються такі, хто здатний впасти духом від найменшої образи. Їм дуже знадобилися б ліки, які виправляли б епігенетичні поломки, спровоковані дитячими травмами.