Менш токсичні більш стабільні аналоги нусінерсена можуть замінити його в лікуванні СМА.
При спінальній м'язовій атрофії (СМА) погано працюють м'язи, але справа не в них, а в нейронах спинного мозку, керуючих рухами. При СМА ці нейрони просто гинуть, через що сигнали з мозку перестають доходити до м'язів. Хвороба зачіпає м'язів ніг, голови і шиї, в особливо важких випадках хворі не можуть ні стояти, ні сидіти, їм важко дихати і ковтати, і закінчується все досить сумно.
Причина СМА - мутації в генах SMN1: він кодує білок з безліччю різних функцій, і без нього нейрони просто не виживають. Є інший ген SMN2, який дуже схожий на SMN1, але все-таки замінити його не може. Однак можна скористатися одним молекулярним трюком і зробити так, що ген SMN2 замінить SMN1.
Як відомо, інформація з гена, тобто з ДНК копіюється в молекулу РНК, а на РНК вже синтезується білок. Однак у наших клітинах РНК не просто після синтезу стає матрицею для синтезу білка. Тільки що синтезована РНК повинна пройти складний молекулярний процес під назвою сплайсинг. Справа в тому, що новосинтезована РНК складається з декількох блоків; деякі блоки кодують фрагменти білка (екзони), деякі не кодують нічого (інтрони). І ось спеціальні ферменти монтують «сиру», незрілу РНК так, щоб у ній з'явилася безперервна зв'язкова смислова послідовність, що колює білок. Для цього молекулу РНК розрізають, заново зшивають, викидають одні блоки, з'єднують один з одним інші тощо.
Молекули РНК з генів SMN1 і SMN2 теж проходять сплайсинг, і в підсумку виходять зрілі РНК, на яких синтезуються схожі, але все-таки неоднакові білки. Однак у сплайсинг незрілої РНК з гена SMN2 можна втрутитися так, що вийде РНК, невідгукнута від тієї, яка синтезується на гені SMN1. І якщо в гені SMN1 є мутація, то ми можемо, діючи через сплайсинг, виправити ситуацію - в клітці з'явиться багато перемонтованої РНК з гена SMN2, яка дасть саме той білок, який потрібен для нейронів.
Саме так діє ліки нусінерсен («Спінраза»). Це олігонуклеотид, тобто молекула, по будові схожа на РНК, яка теж складається з нуклеотидів. Тільки нусинерсний набагато коротший, ніж РНК, що кодує білок, і сильно модифікований. Нусінерсен втручається в сплайсинг РНК з гена SMN2 так, щоб після сплайсингу вийшла зріла РНК, невідгукнута від РНК з гена SMN1. (Ліки працюють тільки зі своєю РНК, і не втручається в сплайсинг РНК з інших генів.)
Крім нусінерсена, є й інші лікарські олігонуклеотиди, призначені для лікування інших захворювань. У їх хімічній структурі майже завжди є тіофосфатні групи. Це звичайна модифікація, що покращує стабільність, фармакодинаміку і фармакокинетику олігонуклеотидів. Але через тіофосфати вони досить токсичні. В останні тридцять років стали з'являтися альтернативи тіофосфатним олігонуклеотидам, і серед таких альтернатив - розроблені в Новосибірському державному університеті олігонуклеотиди з метансульфонілфосфамідними (лід) і 1-бутансульфонілфосфамідними групами. Вони набагато менш токсичні, ніж «класичні» тіофосфатні олігонуклеотиди на кшталт нусінерсену, і з ними можуть працювати ферменти, що беруть участь у сплайсингу.
Співробітники зі Сколківського інституту науки і технологій, Новосибірського державного університету, Оксфордського університету та інших наукових центрів перевірили, як працюють нові лід-олігонуклеотиди в клітинах і у мишей. Клітини брали від хворих зі СМА, а у мишей запускали аналогічну хворобу. Якщо в клітинах нові олігонуклеотиди були досить ефективні, то у мишей вони поступалися за ефективністю нусинерсену. З іншого боку, на думку авторів роботи, лід-олігонуклеотиди можуть зрівнятися з нусинерсеном, якщо підвищити їх дозу - оскільки менш токсичні, підвищувати дозу можна без побоювання. Більш того, нові олігонуклеотиди більш стабільні, а значить, діяти вони повинні довше, ніж нусинерсний. Ну, а з'ясувати це дослідники збираються в найближчому майбутньому.
Результати експериментів опубліковані в Nucleic Acid Therapeutics.
За матеріалами прес-служби Сколковського інституту науки і технологій.