Щоб правильно працювати, нейрони змушені постійно рвати свою ДНК - саме розриви в ній допомагають активувати гени, необхідні для зміцнення міжнейронних контактів.
Чим людина старша, тим більше вона, як правило, знає і пам'ятає (хоча з усякого правила бувають винятки). Звичайно, життєвий досвід не проходить безслідно, але, як виявилося, пам'ять і старіння пов'язані тісніше, ніж можна було очікувати: процеси, що відбуваються в нейронах під час навчання, мають багато спільного з віковими змінами.
Всім клітинам, і нейронам в тому числі, доводиться постійно ремонтувати ДНК, в якій відбуваються розриви, випадання фрагментів, заміни правильних нуклеотидів на неправильні і т. д. Ремонтом займаються безліч спеціальних білків, що входять в систему репарації. У молодих клітин ДНК-репаріюючі механізми працюють добре, але у старих вони поступово перестають справлятися із завданням, і в геномі починають накопичуватися пошкодження, які можуть стати причиною різних хвороб.
Відомо, наприклад, що при синдромі Альцгеймера ще до появи будь-яких симптомів в ДНК нейронів гіпокампа, одного з головних центрів пам'яті, з'являються множинні розриви. Дослідники з Массачусетського технологічного інституту вирішили з'ясувати, які молекулярні події відбуваються в клітинах мозку в разі таких пошкоджень. Нейрони мишей обробляли спеціальним токсином, що викликав двозначкові розриви в ДНК, після чого оцінювали, чи змінилася якось генетична активність у клітці.
Загалом зміни стосувалися 700 генів, більшість з яких стали працювати слабше, що не дивно, адже якщо ген отримав дефект, то клітці він тепер може тільки нашкодити. Однак у 12 генів активність, навпаки, зростала, і, що найцікавіше, це були ті ж гени, які необхідні для нейронної відповіді на зовнішній стимул. Відомо, що сприйняття і запам'ятовування нового сенсорного досвіду (та й не тільки сенсорного) вимагають зміни в міжнейронних зв'язках: синапси, що з'єднують клітини між собою і службовці для передачі сигналу з одного нейрона на інший, робляться міцніше і ефективніше - в іншому випадку нейронний ланцюжок буде працювати погано, імпульси будуть пропадати, не доходячи до адресата, і ніякої нової інформації запам'ятати не вийде. Посилення синапсів вимагає молекулярних інструментів, що, в свою чергу, пов'язано з активацією спеціальних генів. У статті в Cell автори пишуть, що при спробі посилити синапси в ДНК нейронів починала рватися. Виходило, що запам'ятовування і активація відповідних генів супроводжуються в нейронах пошкодженнями в ДНК. Найдальніші
експерименти показали, що одну з головних ролей тут грає фермент топоізомеразу. Клітинна ДНК зазвичай буває досить сильно заплутана і скручена в суперспіралі, так що білки, які здійснюють її реплікацію (тобто подвоєння) перед поділом або транскрипцію (синтез РНК), просто не можуть з такою заплутаною і скрученою ДНК працювати. І ось тут виявляються потрібні топоізомерази, які вносять в ДНК одно- або дволанцюжкові розриви і потім зшивають їх назад, тим самим розплутуючи складні місця в ДНК. Коли в нейронах топоізомеразу II? відключали, то кількість пошкоджень-розривів у ДНК різко зменшилася, але одночасно замовкли гени, необхідні для нейронної відповіді на стимул. Поруч з
цими генами розташовані специфічні послідовності нуклеотидів, що приманюють до себе білок CTCF. Він служить інгібітором транскрипції, тобто в його присутності РНК на гені синтезуватися не може. Активація безлічі генів починається з того, що білки, що сидять на регуляторній області в ДНК під назвою промотор, взаємодіють з білками на регуляторній області під назвою енхансер. Однак CTCF створює в ДНК петлі і вигини, через які промотор і енхансер (і білки, що сидять на них) не можуть зблизитися і провзаимодействовать. І ось тут приходить на допомогу топоізомераза, яка, розрізаючи ДНК, допомагає їй змінити форму так, щоб послідовності регулятори зблизилися, незважаючи на білок CTCF. Далі починається синтез РНК на гені, необхідному для зміцнення синапсу, і нейрон тепер може міцно вбудуватися в запам'ятовуючий ланцюжок.
Зрозуміло, потім розрив в ДНК буде зароблений. Але цілком можливо, що з віком білки, що вносять розриви, перестають працювати, як треба, і залишають такі пошкодження несправленими. Так що саме цей молекулярний механізм, необхідний для формування пам'яті, вносить істотний внесок у старіння клітин. Тобто саме здатність вчитися і запам'ятовувати стає однією з головних причин вікових когнітивних порушень - у повній відповідності з соломоновим виразом «багато в чому мудрості печалі» (хоча сам цар Соломон мав тут на увазі все-таки щось інше, ніж нейрофізіологічні розлади).
Звідси випливає, що для запобігання вікових неприємностей (аж до хвороби Альцгеймера), що виникають через неполадки в геномі, нам потрібно подбати не стільки про те, щоб в ДНК взагалі ніяких розривів не було - вони якраз потрібні, і у великій кількості - а про те, щоб такі розриви своєчасно заліковувалися репарищими системами. Хоча перш ніж говорить про клінічні перспективи нових даних, слід перевірити їх на клітинах людини.