Експериментальні засоби від раку діють не так, як видається їх розробникам.
Ракові клітини відрізняються від здорових молекулярно-генетичним портретом: якісь гени у ракових клітин працюють особливо сильно, і тому у них особливо багато якихось білків, яких в нормі повинно бути мало. Ці гени і ці білки забезпечують злоякісним клітинам їх злоякісність, і якщо ми придушимо роботу якогось такого білка - наприклад, створимо молекулу, яка буде заважати йому взаємодіяти з іншими білками - то тим самим пошкодимо самій раковій клітині. Вона перестане ділитися або взагалі помре, і хвороба зійде нанівець.
Саме такої логіки дотримуються розробники новітніх протиракових засобів. Однак тут є ризик промахнутися і вибрати не ту мішень для лікарського препарату. Про це в статті Science Translational Medicine пишуть дослідники з Лабораторії в Колд-Спрінг-Харбор. Спочатку вони шукали гени, активність яких у ракових клітинах могла б сказати про поганий клінічний прогноз. Але щоб знайти новий «раковий» ген, його потрібно порівнювати зі старим, тобто з тим, про який добре відомо, що він потрібен злоякісним клітинам.
Як такий надійний старий ген вибрали ген, кодуючий білок MELK - його дуже багато синтезують ракові клітини і в різних наукових роботах стверджувалося, що MELK дуже важливий для пухлин. Але коли його ген вимкнули за допомогою методу генетичного редагування, ракові клітини цього майже не відчули. І якби захотіли створити ліки, які били б по MELK, то ліки навряд чи виявилися б ефективними.
Тоді було вирішено перевірити десять новітніх препаратів, які створювалися для того, щоб блокувати дію «ракових» білків, і які вже встигли протестувати в клінічних дослідженнях за участю приблизно 1000 осіб; білкам-мішеням, проти яких створювали ці препарати, присвячені понад 180 наукових публікацій. Експериментальні ліки діяли на ракові клітини, проте діяли вони не так, як припускали їхні розробники. Ті білки-мішені, проти яких їх створювали, для ракових клітин були не такі вже й важливі. Але той протираковий ефект, який вдавалося спостерігати, був побічним наслідком того, що препарати діяли ще на якісь молекули.
Причина такої неточності, за словами авторів роботи, полягала в особливостях методів, за допомогою яких шукають відповідні білки-мішені. Зазвичай, щоб зрозуміти, як клітина відреагує, якщо у неї перестане працювати якийсь білок, в неї запускають так звані інтерферючі РНК - невеликі молекули рібонуклеїнової кислоти, які відключають синтез певного білка.
Проблема цього методу в тому, що інтерферуючі РНК можуть вплинути на синтез ще на якихось білків. Якщо ж використовувати метод генетичного редагування CRISPR (про який ми неодноразово писали), то можна відключити тільки той ген, який потрібно, і ніякий інший. Взагалі, до точності методу CRISPR теж є питання, але в порівнянні з інтерферуючими РНК він дійсно працює набагато специфічніше.
З'ясовуючи справжні механізми дії експериментальних протиракових ліків, дослідники за допомогою CRISPR вимикали в ракових клітинах мішені, проти яких ліки і створювали. Ракові клітини, подібно до вищеописаного випадку з білком MELK, виживали. Але якщо таким клітинам, позбавленим мішені для тих чи інших ліків, цей самий препарат все-таки давали, то він клітини вбивав - хоча, повторимо, його мішені в ній не було. Тобто була якась побічна таємна мішень, через яку ліки все-таки діяли.
В одному випадку дослідникам навіть вдалося таку таємну мішень знайти - через вміння ракових клітин ставати стійкими до ліків. Клітини обробили дуже, дуже великою кількістю одного з експериментальних ліків, так що серед клітин вижили тільки ті, які придбали мутацію стійкості. Мутація ж ця виявилася не в тому гені, який кодував передбачуваний білок-мішень, а зовсім в іншому. І потім, коли в виявлену побічну мішень вносили мутацію, яка робила білок нечутливим до ліків, то клітини з такою мутацією виживали, незважаючи на лікарський препарат - тому що справжня мішень пішла з-під удару.
Може виникнути питання, чи варто через все це так турбуватися, адже протиракові препарати, так чи інакше, але діяли. Однак справа в тому, що ефективність ліків залежить від того, наскільки точно ми розуміємо ті процеси, в які втручаємося. Взяти ту ж лікарську стійкість: уявімо, що ми маємо справу з пухлиною, яка стала стійкою до наших ліків, і нам потрібно модифікувати лікарську молекулу, щоб повернути їй лікувальну силу. Але якщо ми маємо на увазі помилкову мішень, то навряд чи ми зможемо адекватно змінити наші ліки - ми тільки доб'ємося, що вони будуть досконало зв'язуватися з білком, який для пухлини не такий вже й важливий.
Звичайно, не всі ліки від раку б'ють не по тих цілях; зрештою, левову частку серед препаратів тут займають вже досить давно розроблені речовини, які просто шкодять всім клітинам, що активно діляться, в тому числі і цілком здоровим (і від таких препаратів трапляються важкі побічні ефекти). Але оскільки все рухається в бік все більш і більш специфічних протиракових ліків, націлених на суворо визначені мішені, то потрібно мати на увазі, що такі мішені слід дійсно виявляти якомога суворіше і за допомогою якомога більш точних молекулярно-генетичних методів.