Вивчаючи клітини поштучно, можна побачити, як відрізняються клітини однієї і тієї ж тканини, що належать різним органам.
У всіх наших клітинах одні й ті ж гени, але м'язова клітина не схожа на клітку підшлункової залози, яка синтезує інсулін, а нейрон не схожий на Т-лімфоцит. Тобто з безлічі генетичних програм працює та, яка потрібна в конкретному органі і конкретній тканині. Довгий час особливості різних клітин вивчали по тканинах: є нервова тканина, є м'язова, є сполучна тощо. Але орган - це більш складна річ, в кожному органі є представники різних тканин. І ось тут виникає питання, наскільки клітини, які належать одній і тій же тканині, відрізняються залежно від того, в якому органі вони сидять. Наприклад, клітини фібробласти сполучної тканини легких і клітини фібробласти сполучної тканини шкіри - чи однаково вони працюють, чи відрізняється в них активність генів?
Саме такі відмінності шукає великий міжнародний консорціум HCA, Human Cell Atlas, тобто Атлас Клітин Людини, що об'єднує понад 2300 дослідників з 83 країн. Їхня мета не в тому, щоб описати буквально кожну клітку в кожному органі - в цьому немає сенсу, оскільки органи складаються не з унікальних клітин, а з клітинних груп, які належать різним тканинам і займаються різними речами. Але, як ми тільки що сказали, у клітин однієї і тієї ж тканини в різних органах будуть свої особливості. І ці особливості можна побачити в тому, які гени в них активні, а які ні.
Консорціум Human Cell Atlas виник у 2016 році, і кілька років тому вже публікував перші результати, що стосуються більш ніж півмільйона клітин. Днями в Science вийшло кілька статей, які поповнюють його ще майже на півмільйона. В одній з цих статей описано понад 480 тис. клітин з 24 органів. При аналізі використовували новітні методи, які дозволяють вивчати клітини в прямому сенсі поштучно: дослідники беруть одну-єдину клітку і читають РНК, яка в ній є. Читають саме РНК, тому що інформація з ДНК спочатку копіюється в РНК, і активність гена можна оцінити за кількістю скопійованих з нього молекул РНК. Зразки органів і тканин намагалися брати в однієї й тієї самої людини, щоб усі клітини були ідентичними. Крім того, перші етапи аналізу починалися буквально відразу, як тільки зразки потрапляли в руки дослідникам, тобто без будь-якої тимчасової консервації, без заморозки, щоб клітинний вміст, в першу чергу ті самі РНК, не деградували від подібних процедур.
Однак такий підхід годиться не для всіх клітин, наприклад, великі клітини жирової або м'язової тканини (не кажучи вже про нейрони) утримати неушкодженими майже не вдається. В іншій статті описано альтернативний комплекс методів, який дозволяє працювати не з усією кліткою, а лише з її ядром - його можна витягти з великої клітини цілим, а з ядра потім дістати РНК. Правда, тут варто враховувати, що в ядрі ситуація з РНК виглядає набагато складніше: тут гени копіюються в молекули РНК, але потім ці РНК зазнають деяких перетворень. Відбувається те, що називається сплайсингом: шматки однієї і тієї ж молекули перебудовуються, частина з них взагалі вирізається і відкидається, як непридатні, і в підсумку з одного і того ж гена часто виходять кілька різних РНК. Потім, коли вони вийдуть в цитоплазму, на них будуть синтезовані різні білки. Також це дозволяє побачити, як ще на етапі синтезу і «перемонтування» РНК відбувається підбудова клітини під конкретні завдання. Новий метод читання РНК з одиничних ядер, крім того, дозволяє працювати із замороженими тканинами, і результати виявляються цілком порівнянними з тими даними, які виходять при роботі з цілими незаморожуваними клітинами.
Дві інші статті говорять про різноманітність імунних клітин, як на стадії внутрішньоутробного розвитку, так і у дорослої людини. Для вивчення дорослої імунної системи зразки брали у дванадцяти донорів, число проаналізованих клітин склало понад 300 тис. Як відомо, крім імунних клітин, що плавають в крові, є безліч таких, які сидять в різних органах, і ось саме такі і цікавили дослідників в першу чергу.
Як приклад того, що клітини однієї і тієї ж тканини можуть своєрідно поводитися в тому чи іншому органі, можна вказати на ті самі фібробласти: нові дані свідчать про те, що в тих фібробластах, які сидять в легких, працюють гени, які зазвичай активні в м'язових клітинах. Це не означає, що клітини сполучної тканини раптом стають м'язовими і починають скорочуватися, але, так чи інакше, їм в легких навіщось потрібні деякі молекулярні інструменти з м'язового арсеналу. Інший приклад - імунні макрофаги, які блукають по тканинах і в прямому сенсі слова з'їдають все підозріле. Їх, як виявилося, є дві групи: макрофаги суто імунні, націлені на патогени, і макрофаги, які підтримують тканину в її повсякденній роботі, прибирають різне сміття тощо. Причому в кожній тканині частка тих та інших макрофагів різна, залежно від того, чим ця тканина займається.
Багато в чому несподівані результати стосуються так званих генів домашнього господарства - тобто таких генів, які необхідні для базових життєвих функцій і активні в будь-яких клітинах. Виявилося, що незважаючи на свою «базовість», гени домашнього господарства в різних клітинах працюють знову ж таки по-різному - тому, що крім домашнього господарства, вони потрібні ще для якихось інших, «недомашніх» завдань.
Багато захворювань пов'язані з тим, що якийсь ген або група генів перестають працювати або, навпаки, починають працювати занадто активно. Але тут багато залежить від того, в яких клітинах виникають генетичні аномалії. Наприклад, якщо мова про мерехтливу аритмію, то неполадки з генами повинні бути в клітинах серця - це очевидно. Однак з новим клітинним атласом ми бачимо, що гени, пов'язані з тими чи іншими хворобами, можуть бути активні ще й в таких клітинах, про які б ніхто і не подумав. Наприклад, гени мерехтливої аритмії потрібні клітинам скелетних м'язів, стравоходу і передміхурової залози. Яку роль вони там грають, чи можуть вони спровокувати там якусь патологію, і чи мають серцеві гени, що працюють в стравоході, якесь відношення до серця, поки неясно. Але, так чи інакше, за допомогою клітинного атласу вдалося знайти нові клітини для 6 тисяч «одногенних» захворювань і для 2 тисяч складних генетичних розладів. (Хоча, повторимо ще раз, що зовсім не обов'язково новопристановлені клітини відіграють якусь роль у цих хворобах.)
Нарешті, дослідники з'ясували дещо нове про бактерій, що живуть в кишечнику - частково їх теж можна назвати нашими клітинами. Виявилося, що кишкова мікрофлора неоднакова на всій поверхні кишечника, швидше, вона виглядає як клаптикова ковдра, складена з невеликих бактеріальних спільнот. Наприклад, якщо на одній ділянці кишки якихось бактерій більше, а якихось менше, то через сім з половиною сантиметрів їх пропорція буде вже іншою. Це можна було з'ясувати, тільки взявши проби тканин з різних зон шлунково-кишкового тракту.
Не потрібно пояснювати, наскільки нові дані можуть бути корисні для медицини: з їх допомогою можна краще зрозуміти, як розвиваються ті чи інші хвороби, з їх допомогою можна створити нові, більш ефективні ліки, націлені на клітини певної тканини з урахуванням їх особливостей в конкретному органі. Ще варто зауважити, що подібні дослідження - характерна прикмета сучасної науки, яка може дозволити собі підраховувати клітини і молекули поштучно. Нещодавно ми писали, що вдалося нарешті повністю дочитати геном людини; два роки тому ми розповідали про те, як дослідники систематизують величезне розмаїття ракових мутацій. І, звичайно, не можна не згадати про мозок - працювати з ним, правда, особливо важко, і тому тут поки обмежуються тільки тим, що намагаються класифікувати клітини тільки в окремих мозкових зонах.