«Хімічна зброя», яку імунітет використовує для знищення інфекції і шкідливих молекул, заодно викликає канцерогенні мутації в ДНК.
Часто доводиться чути про те, що хронічне запалення підвищує ймовірність онкологічних хвороб - вважається, що один з п'яти випадків захворювання на рак починається з тривалих запальних реакцій імунітету.
Після того, як лікарі помітили статистичний взаємозв'язок між тим і іншим, почалися активні пошуки молекулярних механізмів. Як відомо, запаленням імунна система відповідає на появу в організмі патогенів або ж якихось небезпечних речовин (або ж речовин, які вона приймає за небезпечні). У відповідну реакцію залучені клітини, які повинні поглинати інфекцію, і спеціальні агресивні молекули, які руйнують і знешкоджують те, що дратує імунітет.
Серед таких «бойових отруйних речовин» можна назвати пероксид водню, оксид азоту NO і хлорнуватисту кислоту. Це досить сильні окислювачі, і, крім патогенів, патогенних молекул і хворих тканин, вони можуть пошкоджувати і здорові клітини, що знаходяться поруч з осередком запалення.
Раніше дослідникам з Массачусетського технологічного інституту вдалося зауважити, що в тканинах миші, що запалилися через бактерію Helicobacter hepaticus, виникають специфічні пошкодження в ДНК, пов'язані з тим, що азотисте підґрунтя цитозин перетворюється на 5-хлороцитозин. Модифікуючим агентом тут явно була вищезгадана хлорнувата кислота. Зазвичай непотрібні модифікації генетичних «букв» своєчасно виправляються ДНК-репаріюючими системами, проте 5-хлороцитозин накопичувався і накопичувався, що говорило про нездатність ремонтних систем виправити таку помилку.
Шкідливі мутації часто виникають через те, що змінені підстави в ДНК зазнають ряд перетворень, і в результаті виявляються замінені на інші, яких на їх місці бути не повинно. (Причому заміна може відбуватися в рамках ремонту ДНК.)
Чи може перетворення цитозину на хлороцитозин стати причиною злоякісного переродження клітини? Щоб дізнатися це, Джон Ессігман (John Essigmann) і його колеги внесли в ДНК якогось бактеріального вірусу «хлорну» мутацію і пустили його розмножуватися в бактерію. Азотисті підстави, наші «генетичні літери», розташовані за принципом комплементарності, тобто якщо в одному ланцюгу ДНК стоїть цитозин (Ц), то в іншому навпроти нього буде стояти гуанін (Г), а навпроти аденіну (А) - тимін (Т). Але, як пишуть автори роботи в журналі PNAS, 5-хлороцитозин собі в напарники «вимагав» не гуанін, а аденін. Тобто після модифікації в ДНК виникала структурна напруженість через неспареність нуклеотидів, яку поспішали усунути спеціальні обслуговуючі ДНК ферменти. У результаті в сусідньому ланцюгу «на прохання» хлорцитозину з'являвся аденін - і при наступному циклі подвоєння молекули навпроти аденіна з'являвся вже не цитозин, який там стояв раніше до появи на ньому хлорної мітки, а тимін. Іншими словами, відбувалася мутація із заміною нуклеотиду - код-то вихідно був інший. Зашифрований тут білок після синтезу буде нести в собі якусь іншу амінокислоту, якраз через те, що А замінили на Т.
Відомо, що при появі шлунково-кишкових пухлин у клітинах активно відбуваються два типи мутацій: аденін заміщається на гуанін, цитозин - на тимін. Саме другу мутацію і вдалося побачити, спостерігаючи за долею хлороцитозину, причому частота її виявилася саме такою, яка спостерігається при онкологічних процесах. Нагадаємо, що хлорнувата кислота, яка здатна модифікувати цитозин, використовується імунною системою як хімічна зброя, яка, як бачимо, цілком здатна провокувати канцерогенні мутації. Автори роботи вважають, що модифікації можуть траплятися не тільки самої ДНК, але і у вільноплавних нуклеотидах з цитозином, які служать сировиною при синтезі ДНК.
Поки що експерименти виконувалися в модельній системі, з вірусом і бактеріями, і тепер їх потрібно повторити з людськими тканинами. Втім, те, що людські білки можуть створювати такі ж мутації, автори роботи вже перевірили: якщо ремонтом ДНК займався людський фермент, то він, як і його бактеріальний «колега», «йшов на поводу» у модифікованого цитозину і вбудовував у комплементарний ланцюг аденін, тобто відкривав шлях до мутантної зміни коду.
Можливо, що такий же механізм провокує й інші види раку, а не тільки шлунково-кишкові, але тут знову-таки потрібні додаткові дослідження. З іншого боку, це може бути не єдиний спосіб, яким імунітет здатний провокувати розвиток пухлини: наприклад, рік тому в журналі Nature була опублікована стаття, в якій говорилося, що запальні молекулярні сигнали, що виділяються нейтрофілами, спонукають рак шкіри до метастазування.