Причина затяжної депресії може бути в тому, що антистресові гени не можуть почати працювати через «присипні» епігенетичні мітки на їх ДНК.
Серед причин депресії часто називають генетичні фактори - існують роботи, в яких йдеться про спадкову схильність до неї, і, за деякими даними, гени винні в 40% випадків депресії у чоловіків і в 30% випадків у жінок. Зрозуміло, ніяких спеціальних «генів депресії» еволюція не створювала, просто зміни, мутації в деяких генах можуть призводити до такого ефекту - і, до речі, необов'язково, що такий ген перейде до людини у спадок, цілком можливо, що зміни в ньому трапилися вже за життя самого депресивного індивідууму.
Але слідом виникають два питання. Перший: що це за гени? Очевидно, вони повинні бути пов'язані з нейронами, з міжнейронними контактами - синапсами, з процесом передачі сигналу між нервовими клітинами. Такі гени могли б кодувати, наприклад, рецептори для нейромедіаторів, або ж якісь білки, що контролюють синтез тих же нейромедіаторів. Ми знаємо, що відчуття щастя, задоволення і т. д. виникає при роботі певних нейронних мереж, що використовують для передачі сигналу дофамін і серотонін (і не тільки їх), і тому легко уявити, як дефект в гені, через який серотоніну синтезується менше, ніж треба, робить нас схильним до депресії. Але, з іншого боку, жодна людина не народжується з готовою депресією, і ні в кого вона не триває все життя. Щоб вона трапилася, ми повинні пережити якийсь стрес, потрапити в несприятливі умови, які якимось чином пересувають молекулярно-генетичний важіль в «депресивне становище». І ось тут виникає друге питання: як відбувається таке перемикання?
Враховуючи тривалість депресій, нейропереключий ефект від стресу повинен бути стабільним, тобто активність генів повинна змінитися надовго. А один з найбільш довгограючих способів регуляції - епігенетичні мітки. Нагадаємо, що ген можна «приспати» або «розбудити» за допомогою хімічних метильних міток, що пришиваються або від'єднуються спеціальними ферментами прямо на тій ділянці ДНК, в якій укладено цей ген (інший спосіб епігенетичної регуляції полягає в модифікації гістонів - білків-пакувальників ДНК, крім того, є й інші способи, але в них ми зараз поглиблюватися не будемо). Метилування зберігається на ДНК досить довго, буває, що і на все життя. І раніше вже вдалося показати, що зовнішній стрес, деякі епігенетичні мітки і деякі психоневрологічні розлади (та ж депресія) пов'язані між собою. З іншого боку, деякі антидепресанти, як виявилося, теж впливають на візерунок епігенетичних модифікацій - як у тварин, так і у людей.
Дослідники з Інституту психіатрії Товариства Макса Планка спробували відновити механізм відомого антидепресанта пароксетина, який, як вдалося нещодавно з'ясувати, втручається в епігенетичну кухню клітини. Для того, щоб пароксетин проявив свої терапевтичні властивості, йому потрібен клітинний білок FKBP51, який, серед іншого, залучений до стресової відповіді. Досліди на клітинах тварин і людини показали, що FKBP51 пригнічує роботу епігенетичного ферменту ДНК-метилтрансферази DNMT1, яка пришиває метильні мітки до ДНК. Взаємодія білків якраз і показує зв'язок між стресом (FKBP51 - стресовий білок) і епігенетичними змінами. Пароксетин, як виявилося, теж пригнічує роботу ДНК-метилтрансферази (за допомогою FKBP51), причому одночасно тут зростала активність гена BDNF, який необхідний для подолання стресового стану.
Результати клітинно-молекулярних дослідів підтвердили в експериментах з пацієнтами, які страждають від клінічної депресії: якщо в їх крові у відповідь на додавання пароксетину знижувалася активність ферменту метилтрансферази і підвищувалася активність білка BDNF, то таким хворим можна було сміливо давати цей самий пароксетин - їх стан помітно поліпшувався. Результати дослідження опубліковані в Science Signaling.
Відомо, що приєднання метилів до ДНК пригнічує роботу генів, від'єднання, навпаки, їх активує. Якщо пароксетин за допомогою FKBP51 пригнічує роботу епігенетичного метилуючого ферменту, то в результаті метильні мітки з ДНК повинні зникнути, і, як наслідок, повинні «прокинутися» гени, з якими працювала метилтрансфераза. Мабуть, BDNF - якраз той ген, який «прокидається» в результаті деметилювання. Він стимулює зростання і розвиток нейронів, і якраз у такій його активності можуть полягати його антидепресантні властивості. Тобто виходить наступна схема: у відповідь на стрес білок FKBP51 намагається «розбудити» ген BDNF, щоб той допоміг впоратися з неприємностями, але зробити так не завжди виходить, і тому починається депресія; пароксетин же посилює FKBP51, допомагаючи депресію подолати; і все це зводиться до управління епігенетичними модифікаціями.
Взагалі кажучи, пароксетин належить до селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Вважається, що ліки такого типу підтримують у міжнейронних синапсах високий рівень нейромедіатора серотоніну за рахунок того, що не дають йому увійти назад у передавальний нейрон; в результаті виходить, що сигнал в серотонінових нейронних ланцюжках (які, нагадаємо, реалізують почуття щастя тощо) не загасає занадто швидко, залишається інтенсивним. Однак з часом стали з'являтися сумніви в тому, що антидепресатний ефект пароксетину (та інших ліків) повністю описується ось таким механізмом. Два роки тому в Translational Psychiatry з'явилася стаття, в якій говорилося, що пароксетин стимулює роботу 14 генів, жоден з яких не має відношення до метаболізму серотоніну. Зате серед них є багато таких, які відповідають за розвиток нейронів (як BDNF) і формування синапсів. Іншими словами, виходить, що ефект антидепресантів цього класу відбувається не стільки від їх здатності безпосередньо підтримувати високий рівень серотоніну, скільки від того, що вони спонукають нейрони утворювати нові з'єднання. Така гіпотеза з'явилася досить давно, і як бачимо, нові дані її тільки підтверджують.
Звичайно, антидепресанти допомагають не всім і не завжди, і пароксетин тут не виняток. Але і не всяка депресія пов'язана з надміру старанною ДНК-метилтрансферазою. Однак тоді, коли вона і справді «винна», пароксетин цілком можна використовувати, правда, спочатку потрібно провести аналіз на активність як самої метилтрансферази, так і на активність білка BDNF - як випливає з отриманих результатів, обидва білки можуть бути хорошими молекулярними маркерами депресії.