Ліки від діабету, що знижують рівень окислювального стресу, тим самим підштовхують ракові пухлини до метастазування.
Відомо, що кисневі радикали - так називають особливі молекули, до складу яких входить кисень і які відрізняються дуже високою окислювальною активністю через неспарений електрон, - можуть сильно нашкодити ДНК. Коли таких радикалів стає багато, виникає окислювальний стрес, і клітина може або просто загинути від мутацій, або, скажімо, дати початок ракової пухлини. Високоактивні кисневі окислювачі виходять як побічний продукт деяких важливих клітинних процесів, так що в ході еволюції у живих істот з'явилися інструменти для їх знешкодження. Однак вбудовані антиокислювальні системи захисту можуть і не впоратися з проблемою - і тоді їм можна допомогти, з'ївши якийсь антиоксидантний препарат.
Але ж і раковим клітинам, коли скоро вони вже з'явилися, окислювальний стрес зовсім не потрібен. Якщо у раку сильно попсувати ДНК, якою б злоякісною пухлиною не була, вона все одно помре - власне, маса протиракових препаратів саме тим і займається, що вносить мутації в ДНК пухлинних клітин. Тоді виходить, що антиоксиданти грають на руку раку, рятуючи його гени від пошкоджень. Саме така логіка була в міркуваннях Джеймса Вотсона (нагадаємо - одного з легендарних авторів двоспіральної моделі ДНК), з якими він публічно виступив у 2013 році, вельми змутивши широкий загал в особі науково-популярних і просто популярних видань. Однак для фахівців у словах Вотсона не було нічого несподіваного - коли широка громадськість кинулася до онкологів за коментарями, ті знизали плечима: мовляв, про двозначність антиоксидантних препаратів ми давно вже в курсі. Один з прикладів: у 1994 році в результаті масштабного дослідження, в якому брали участь понад 29 000 курців-чоловіків, з'ясувалося, що рак частіше траплявся у тих, хто приймав антиоксидантні бета-каротинові таблетки. Взагалі користь від антиоксидантів неодноразово намагалися перевірити в клінічних дослідженнях і в експериментах на тваринах, але результати часто виходили не такими, як очікувалося. У тому ж 2013 році в The Journal of the American Medical Association вийшла стаття, в якій говорилося, що вітамін Е, бета-каротин і великі дози вітаміну А можуть збільшити ваші шанси на передчасну смерть, незалежно від того, чи здорові ви або хворієте якою-небудь хронічною хворобою.
Подібних робіт поступово накопичилося порядно, але всі вони являли собою результати медико-статистичного аналізу, який нічого не говорив про механізми негативної дії антиоксидантів. Однак молекулярно- «механістичні» роботи не змусили себе чекати: у 2014 році дослідники з Університету Гетеборга повідомили на сторінках Science Translational Medicine, що антиоксиданти, знижуючи рівень кисневих радикалів, тим самим вимикають білок р53, чиє завдання - стежити за рівнем мутацій у клітці. У разі, якщо клітині загрожує переродження в злоякісну, р53 запускає апоптоз - програму клітинного самознищення. Минулого року ті ж автори зробили ще одну публікацію, що стосується меланоми - ця пухлина і так відома своєю схильністю метастазувати, а антиоксиданти, як виявилося, ще й посилюють появу меланомних метастазів.
У новій статті, що з'явилася днями в Science Translational Medicine, мова вже йде відразу про кілька видів пухлин. Хунтін Чжен (Hongting Zheng) і його колеги з Третього військово-медичного університету в Чунцині проаналізували вплив на ракові клітини декількох антидіабетичних ліків, включаючи деякі аналоги інсуліну і найвідоміший метформін. Загальним у цих ліків було те, що вони містили інгібітори ферменту дипептидилпептидази 4-го типу (іДПП-4) і альфа-липоєву кислоту. І інгібітори дипептидилпептидази, і альфа-липоєва кислота знижують цукор в крові і допомагають подолати несприйнятливість тканин до інсуліну (головний симптом діабету другого типу).
Виявилося, що антидіабетичні препарати стимулювали міграцію і вторгнення в нові тканини метастазних клітин, що походили з меланоми і з пухлин легких, кишечника, молочної залози, печінки і яєчників. Як підкреслюють автори роботи, клітинний поділ не прискорювався, тобто ліки прискорювали тільки поширення раку, але не його зростання (від чого, втім, не легше). Більшу частину експериментів виконували in vitro, в клітинній культурі, а не зі справжньою пухлиною в живому організмі, проте в разі раку печінки і раку товстого кишечника їх пересаджували мишам, після чого спостерігали, як пухлинні клітини під дією антидіабетичних препаратів активно розбігаються по здоровим тканинам.
Але причому тут антиоксиданти? По-перше, альфа-липоєва кислота сама по собі є антиоксидантом, по-друге, подальші досліди показали, що інгібітори дипептидилпептидази теж зменшують рівень окислювального стресу в ракових клітинах. І, що важливо, з метастазуванням була пов'язана саме антиоксидантна дія ліків: якщо у пухлинних клітин спеціально посилювали окислювальний стрес, то вони переставали активно мігрувати з первинної пухлини, незважаючи на присутність антидіабетичних речовин з антиоксидантними властивостями.
Дослідники спробували копнути ще глибше, і врешті-решт вийшли на фактор транскрипції під назвою NRF2. Факторами транскрипції називають спеціальні білки, які пов'язуються з певними послідовностями в ДНК, посилюючи або послаблюючи транскрипцію - синтез РНК-копії на потрібному гені. Саме через фактори транскрипції проходить левова частка регуляторних сигналів, що керують генетичною активністю. Виявилося, що всі інгібітори дипептидилпептидази, взяті для експерименту, активували фактор NRF2, і саме його активація спонукала ракові клітини до розселення - коли NRF2 штучно відключали, метастазуюча активність пухлини падала, і в її клітинах з'являлося менше білків, необхідних для подорожей. Тобто в результаті виходить така схема: інгібітори дипептидилпептидази, що містяться в ліках проти діабету, за рахунок свого антиоксидантного ефекту діють на транскрипційний фактор NRF2, а він, у свою чергу, «будить» метастатичні гени. Інший лікарський компонент, альфа-липоєва кислота, за словами дослідників, працює так само.
Цікаво, що щодо NRF2 було відомо, що його активність підвищується під дією онкогенних білків, і що він потрібен раковим клітинам, щоб погасити окислювальний стрес - тобто, очевидно, NRF2 активує не тільки «міграційні» гени, але й антиоксидантні.
Тут необхідно особливо підкреслити, що подібні препарати, які стимулюють метастатичні процеси, не викликають рак. І тут можна згадати роботу дослідників з Університету Макгілла, які опублікували в 2012 році в Cancer Prevention Research статтю, в якій вони говорили, що антидіабетичний метформін запобігає виникненню пухлин - і запобігає він їм тому, що знижує окислювальний стрес. Тобто поки раку немає, антиоксидант робить так, щоб його і далі не було, але варто тільки раковій клітині з'явитися, як ефект змінюється на зворотний.
Так чи інакше, якщо врахувати, що діабет і злоякісні пухлини часто супроводжують один одного, виникає проблема, як підібрати правильну терапію. Тут, безумовно, потрібні додаткові дослідження, в тому числі і клінічні, які оцінили б, наскільки шкідливий ефект від усіх згаданих препаратів залежить від дози - може, тут і проблеми-то немає, якщо виявиться, що антидіабетичні властивості ліків проявляються при більш низьких дозах, ніж здатність підштовхувати пухлину до метастазів.
За матеріалами The Scientist.