Злоякісним меланоцитам у шкірі стоп і долонь допомагають ділитися гени, що відповідають за план тіла.
Меланому називають раком шкіри, але насправді вона може виникнути і в очах, і в епітелії дихальних шляхів, і в кишечнику, і в сечостатевій системі. Меланома починається з мутацій в клітинах меланоцитах, що синтезують пігмент меланін, а вони є не тільки в шкірі - хоча саме шкірна меланома поширена більш інших.
При цьому меланоми досить сильно відрізняються в залежності від того, де вони виникли. Мова про ті самі мутації: у ДНК меланоцитів, які формують власне шкірну меланому, з'являється багато точкових дефектів у генетичній послідовності, коли одна генетична буква змінюється на іншу; а ось в пухлинних клітинах слизових оболонок переважають не точкові мутації, а масштабні перебудови на кшталт випадання або подвоєння великих блоків ДНК. Більш того, відрізняються навіть пухлини, що виникли в різних ділянках шкіри. Наприклад, меланоми на стопах, долонях і під нігтями (так звані акральні меланоми) несуть багато мутацій у вигляді масштабних перебудов, подібно «слизовим» меланомам.
Те, що мутації в меланомах залежать від розташування пухлинних клітин, насправді відомо вже більш-менш давно. Але чому так виходить? Як анатомічне розташування впливає на ймовірність тих чи інших мутацій? Щоб відповісти на це питання, співробітники Меморіального онкологічного центру ім. Слоуна-Кеттерінга взялися за експерименти з рибами Danio rerio, або смугастими даніо. Danio rerio - звичайний модельний об'єкт у дослідженнях, присвячених молекулярно-біологічним і клітинним процесам. Зокрема, у цих риб можна спровокувати злоякісне переродження меланоцитів. Більш того, як йдеться в статті в Nature, у смугастих даніо можна викликати різні меланоми: звичайну шкірну і акральну.
Акральні мелани мають характерну особливість - у них з'являється багато копій генів CRKL і GAB2. Вони кодують білки, які беруть участь у сигнальних ланцюжках, що керують клітинним поділом; з появою нових копій цих генів відповідні сигнали стають надзвичайно сильними. Якщо у риб викликати відповідні мутації, тобто зробити так, щоб в геномі з'явилося багато копій CRKL і GAB2, меланоми виникнуть на плавниках, що цілком відповідає меланомі на стопі, долоні або шкірі під нігтями: зрештою, з еволюційної точки зору наші кінцівки - це саме що видозмінені риб'ячі плавники.
Виявилося, що в клітинах плавників мутантним меланомним генам активно допомагають гени HOX-сімейства, або гомеозисні гени. Ми про них вже якось розповідали досить докладно. Якщо ж без подробиць, то гени HOX - це гени розмітки, гени плану тіла, від них залежить, де виросте рука, де нога, скільки буде пальців тощо. Звичайно, у дорослого організму всі руки, ноги, крила і плавники вже сформувалися, проте в кінцівках, що вже сформувалися, все одно є клітини на різних стадіях розвитку; і ті ж меланоцити повинні оновлюватися, тобто серед них є клітини молодші і клітини постарше. У них працюють гени розмітки, щоб ці клітини розуміли, де знаходяться.
Дослідники проаналізували активність генів у клітинах людської акральної меланоми, і виявили, що HOX-гени працюють і в людських зразках. Вдалося встановити, що ті сигнальні шляхи клітинного ділення, які підстегує меланомний ген CRKL, починають працювати ще активніше під дією білків, на які впливають HOX-гени. Грубо кажучи, меланомне множення копій CRKL призводить до пухлини тому, що в клітинах працюють гени-розмітники, гени плану тіла - вони додатково посилюють патологічний сигнал до поділу. В інших частинах тіла меланомним копіям гена CRKL доводиться працювати без помічників, але без HOX-помічників меланомі за таким механізмом вижити важче. Власне, коли у риб у плавниках відключали HOX- і деякі підвідомчі їм гени, то пухлин з'являлося набагато менше.
Можливо, втім, що тут грають роль і інші фактори. Наприклад, відомо, що меланоми на ступнях і долонях нерідко виникають на тлі травм, тобто тут можуть бути задіяні якісь запальні процеси. Проте, важливо ще раз підкреслити, що особливості злоякісної пухлини, її генетичний портрет - а значить, і методи лікування - залежать від того, в якому місці на тілі вона виникла. У різних ділянках тіла гени працюють по-різному, і для одних ракових мутацій така специфічна генетична активність може бути більш зручна, а для інших - незручна. Також можливо, що не тільки особливості меланоми, але й особливості інших типів пухлин залежать від анатомічного розташування, але щоб перевірити, так воно чи не так, потрібні додаткові дослідження.