Чому одні й ті самі мутації в різних організмах спрацьовують по-різному.
Гени і білки у різних видів живих істот часто дуже схожі за будівництвом і функціями, і можна було б очікувати, що несприятлива мутація, потрапивши в такий білок, виявиться однаково поганою для будь-якого «власника» цього білка, будь він людина або миша. Але, коли дослідники з Університету Дьюка разом з колегами з Гарварду порівняли присутність або відсутність таких мутацій в сотні геномів, включаючи людський, то виявилося, що одні і ті ж похибки в ДНК можуть викликати у людини серйозні хвороби і одночасно ніяк не шкодити тваринам.
Насправді схожі роботи виконувалися і раніше, правда, не на такому обширному матеріалі. У теорії еволюції є цілком задовільне пояснення того, чому одна і та ж мутація у різних видів призводить до різних наслідків: несприятливі модифікації можуть бути збалансовані, «забуферовані» іншими мутаціями, які в одних видів є, а в інших немає. З одного боку, буферний механізм може спрацьовувати в межах того ж самого гена, в який потрапила погана мутація.
Як відомо, особливості функціонування молекул білків залежать від того, яку об'ємну конфігурацію придбав поліпептидний ланцюг. Конфігурація залежить від амінокислотної послідовності, зашифрованої в гені, і, якщо в гені відбулася заміна, то і замість однієї амінокислоти в білці може виявитися інше, через яке правильне просторове укладання вже не вийде. Але в амінокислотній послідовності білка можуть відбутися й інші заміни, які стануть чимось на зразок «підпорок» для функціональної структури молекули. З іншого боку, компенсація може відбуватися за рахунок безлічі мутацій в інших ділянках геному: нехай якийсь білок почав працювати погано, але зате ми збалансуємо його погану роботу, оптимізувавши інші білки.
У статті в Nature Ніколас Катцаніс (Nicholas Katsanis) і його колеги описують, як їм вдалося підтвердити існування буферного механізму. Вони змогли простежити долю одних і тих же несприятливих мутацій у різних видів: якщо у такої мутації була підтримка, вона зберігалася, якщо ні - вид швидко втрачав такий варіант білка. У більш суворому формулюванні це виглядає так: в кожному наступному поколінні в живих залишалися ті особини, у яких погана мутація або була збалансованою, або ж просто зникала. Якщо вона так і залишалася одна, без буферного механізму, то вона сильно погіршувала життя її власнику, і особина з мутацією гинула через непристосованість до середовища, будучи не в змозі залишити достатню кількість нащадків.
Авторам роботи вдалося навіть створити модель, яка дозволяла передбачати, в якому місці у гена повинні з'явитися компенсуючі модифікації для тієї чи іншої несприятливої мутації. Підкреслимо, що мова тут йде тільки про зміни в тому ж самому гені; ситуацію, коли компенсація може відбуватися за рахунок змін у багатьох інших ділянках геному, дослідники докладно не розглядали.
Отримані результати ще раз говорять про те, що не варто оцінювати мутації (або їх відсутність) в чорно-білому світлі, навіть якщо мова йде про однозначно несприятливі дефекти ДНК. Їх ефект може сильно залежати від контексту, і особливо про це слід пам'ятати, коли ми вивчаємо людські мутації, переносячи їх в модельні організми - опинившись в новому оточенні, мутація здатна повести себе не так, як у організма- «господаря».
Більш того, навіть у двох різних людей одна і та ж мутація може проявитися по-різному. По-перше, в нашій ДНК є індивідуальні відмінності, похибки в генетичному коді, які є тільки у конкретного індивідуума і більше ні в кого. Самі по собі вони виявляються часто абсолютно нейтральними, але зате можуть створювати горезвісний контекст. У ще одній недавній статті, опублікованій в The American Journal of Human Genetics, говориться, що приблизно зі ста людей з хвороботворними мутаціями близько 40% будуть цілком здорові, як за суб'єктивними відчуттями, так і за клінічною картиною.
Для генетиків все це не новина: у звичайних шкільних підручниках можна знайти опис того, від чого залежить прояв гена у фенотипі, тобто у «зовнішній ознаці» (наприклад, у вигляді хвороби, кольору очей, росту тощо). По-перше, гени зазвичай присутні у нас в двох копіях, материнській і батьківській, і смертельна мутація в одній з них може бути збалансована цілком здоровим другим екземпляром. Крім того, багато генів присутні в геномі більш ніж у двох копіях, і прояв ознаки, який такий ген контролює, залежить від того, скільки з них знаходяться в працездатному стані. По-друге, те, що ми називаємо ознакою, може визначатися роботою відразу декількох генів, і для того, щоб ознаці «стало погано», потрібно зіпсувати кілька його генетичних складових. По-третє, різні гени, що мають відношення до різних ознак, впливають один на одного - це явище називають епістаз, і якраз він може працювати тоді, коли має місце «забуферювання» поганої мутації іншими генами. Список механізмів, що визначають ефект від мутації і від гена взагалі можна продовжити, і чим більше ми будемо знати про них, тим зрозуміліше буде нам, як боротися з захворюваннями, що починаються з пошкоджень ДНК.