Жінки краще чинять опір хворобі Альцгеймера завдяки додатковій копії антиальцгеймеричного гена на другій Х-хромосомі.
На перший погляд медична статистика говорить про те, що жінки більш схильні до хвороби Альцгеймера, ніж чоловіки. Але це пов'язано з тим, що жінки взагалі живуть довше за чоловіків, а ймовірність хвороби Альцгеймера збільшується з віком. Насправді, жінки з «альцгеймером» живуть довше, і на ранніх стадіях хвороби її симптоми у жінок слабші, ніж у чоловіків - при більш-менш однаковій кількості токсичних білкових відкладень у мозку, які вважаються причиною хвороби.
Дослідники з Каліфорнійського університету в Сан-Франциско пишуть в Science Translational Medicine, що секрет жіночої стійкості до хвороби Альцгеймера знаходиться в Х-хромосомі. У жінок, як ми всі знаємо, дві Х-хромосоми, у чоловіків - одна Х і одна Y. Оскільки жінки отримують подвійну порцію Х-хромосомних генів, велика частина однієї з Х-хромосом у них мовчить - тому що якщо будуть працювати всі копії генів, це закінчиться для організму погано. (Про те, який молекулярний механізм змушує мовчати Х-хромосому, ми вже якось писали.) Але деякі гени залишаються активними на обох «іксах», і серед цих генів є ген KDM6A, який важливий для вищих когнітивних функцій - непрацюючий KDM6A загрожує затримкою в розвитку і розумовою відсталістю.
З іншого боку, в KDM6A можуть статися мутації, які підвищують його активність. Автори роботи проаналізували геномні бази даних і вважають, що KDM6A підвищеної активності є у 13% жінок і 7% чоловіків; причому у жінок такий KDM6A може бути в двох примірниках - на кожній з Х-хромосом. Дані, отримані в ході тривалих медичних спостережень, показали, що у жінок з однією або двома копіями надактивного KDM6A хвороба Альцгеймера розвивається повільніше. (Щодо чоловіків тут ніякого висновку зробити не вдалося просто тому, що серед них в рамках дослідження не вдалося набрати достатньої кількості носіїв надактивного KDM6A, щоб можна було достовірно про щось судити.)
З іншого боку, у жінок в мозку взагалі синтезується більше білка KDM6A, ніж у чоловіків. А якщо виміряти рівень білка KDM6A в нормальній тканині мозку і в ураженій хворобі Альцгеймера, то ми побачимо, що в альцгеймеричних тканинах KDM6A міститься більше. Можна припустити, що хворі нейрони намагаються насинтезувати більше KDM6A, щоб захиститися від хвороби, і якщо у них в розпорядженні є більше копій гена KDM6A (як у жінок), то і хвороби вони будуть чинити опір довше. Але чи дійсно тут є причинно-наслідковий зв'язок?
Причинно-наслідковий зв'язок вдалося показати в експериментах на мишах. У них теж є ген KDM6A, і у самок активні обидві його копії на кожній з Х-хромосом. Крім того, у самок в гіпокампі міститься більше білка KDM6A, ніж у самців. Гіпокамп - один з найголовніших центрів пам'яті, і одна з перших мішеней хвороби Альцгеймера. Тобто на мишах зв'язок KDM6A і перебігу хвороби Альцгеймера цілком можна вивчати.
Дослідники отримали самців мишей, у яких замість Y-хромосоми був Х (хоча фізіологічно вони залишалися самцями), і самок, які були позбавлені однієї з Х-хромосом. І у модифікованих самців, і у модифікованих самок у мозку накопичувалися токсичні альцгеймеричні білкові відкладення; тих та інших порівнювали зі звичайними самцями і самками. Фізіологічні самці з «альцгеймером» і другою Х-хромосомою краще міркували і жили довше нормальних самців, а самки без другої Х-хромосоми, навпаки, міркували гірше і вмирали швидше звичайних самиць.
У наступних дослідах ефект від KDM6A перевірили на нервових клітинах, що вирощувалися в лабораторній культурі. Самцеві нейрони (тобто несучі в геномі «ікс» і «ігрек») гинули швидше жіночих, коли їх обробляли токсичним альцгеймеричним білком. Різниця зникала, якщо у самопочиїх нейронів зменшували рівень білка KDM6A. Нарешті, в ще одному експерименті у самців мишей підвищували рівень білка KDM6A в тій частині гіпокампу, яка відповідає за орієнтацію в просторі. У таких самців у нейронах було стільки ж KDM6A, скільки у самок, і вони орієнтувалися на місцевості краще, ніж звичайні самці, незважаючи на накопичуваний альцгеймеричний білок.
Тобто ген KDM6A і білок KDM6A дійсно працюють гальмом для хвороби Альцгеймера, і у жінок це гальмо працює краще, тому що у них є додаткова копія KDM6A. Що до клінічної практики, то вводити білок KDM6A прямо в мозок хворим навряд чи можливо, але зате можна подумати про те, як змусити наявний ген працювати сильніше.