Ферменти, що виправляють генетичні пошкодження, найактивніше працюють перед світанком або перед заходом сонця.
Ми не втомлюємося говорити про те, як велика роль біологічного годинника в нашому житті: від них залежить наш сон, вони впливають на імунітет, на обмін речовин, на роботу серця і т. д. і т. п. І якщо спуститься на кілька рівнів нижче, до нуклеїнових кислот і білків, то ми побачимо, що добовим ритмам підпорядковуються навіть головні молекулярні процеси, без яких не може обійтися жодна клітина.
Азіз Санджар і його колеги з Університету Північної Кароліни в Чапел-Хілл описують у своїй статті в PNAS взаємозв'язок біологічного годинника і репарації ДНК. Можливо, багато хто пам'ятає, що Санджар був одним з трьох лауреатів Нобелівської премії з хімії 2015 року - тоді її дали якраз за ДНК-репарацію, точніше, за розшифровку молекулярних механізмів, за допомогою яких клітина виправляє дефекти в ДНК.
Хоча ДНК, як ми знаємо, молекула надзвичайно міцна і стабільна, в ній все одно регулярно трапляються мутації: ланцюги ДНК рвуться, а на місці правильних генетичних букв з'являються інші, неправильні. Тому механізми репарації дуже важливі, і тому вони працюють майже без зупинки.
Але, як виявилося, активність ДНК-ремонтних машин залежить від часу доби. Дослідники експериментували з цисплатином - особливим з'єднанням платини, яке, з'єднуючись з ДНК, псує її структуру: через цисплатин виникають міцні хімічні зв'язки (зшивки) як між ланцюгами, так і всередині одного ланцюга ДНК.
Нагадаємо, що обидва ланцюги в дволіпочковій молекулі ДНК в нормі з'єднані один з одним водневими зв'язками, які досить легко розірвати. А розривати зв'язки між ланцюгами доводиться часто: молекулярні машини, які читають генетичну інформацію, можуть робити це, тільки якщо ланцюги ДНК роз'єднані. Через жорсткі, нерозривні зв'язки між ланцюгами ДНК у клітини починаються проблеми: вона не може ні білки синтезувати, ні ділитися.
Щоб синтезувати білок, потрібно спочатку зняти з гена копію у вигляді молекули матричної РНК, а вже потім на матричній РНК білоксинтезуючі машини збиратимуть поліпептидний ланцюг білка. Але щоб зробити копію РНК, потрібно розділити двоспіральну ДНК, і тоді спеціальні транскрибуючі білки (транскрипцією називають синтез РНК на ДНК-шаблоні) зможуть зібрати молекулу РНК.
Якщо ж клітина хоче ділитися, то для початку їй потрібно провести реплікацію, тобто зробити нові копії ДНК, а щоб синтезувати нові ДНК, потрібно знову-таки розділити ланцюги старого. Якщо ж виникли міцні зшивки всередині одного ланцюга, то знову все погано: з такими нуклеотидами (генетичними літерами) ферменти реплікації і транскрипції знову ж таки не можуть працювати.
Піддослідним мишам давали цисплатин протягом 24 годин, одночасно відстежуючи, в яких місцях генома системи репарації ДНК виправлятимуть цисплатинові дефекти. У підсумку вдалося знайти майже 2000 генів, на яких репаріюючі ферменти працювали по-різному в різний час доби, притому з деякими особливостями.
Мы только что сказали, что когда на гене синтезируется РНК-копия, двуцепочечная ДНК расплетается - но только одна из ее цепей служит шаблоном для синтеза РНК. Так от, якщо мова йде про той ланцюг, з якого знімають копію РНК, то такі ланцюги клітина найактивніше ремонтує перед світанком або перед заходом, залежно від конкретного гена.
А ось іншим, нетранскрибованим ланцюгом, ремонтні машини займаються перед заходом сонця, незалежно від того, який це ген. Варто уточнити, що і в решту часу репарація ДНК теж йде, просто в деякі години вона стає особливо активною, і такі періоди активності, як виявилося, явно підпорядковуються добовим ритмам.
Про те, як працює біологічний годинник ми, неодноразово розповідали (до речі кажучи, за молекулярний механізм біологічного годинника теж дали Нобелівську премію - минулого року). Очевидно, що фізіологічні зміни, що відповідають добовим ритмам, не могли б відбуватися, якби не було добових змін у відповідних генах, і дійсно, зараз ми знаємо вже дуже багато генів, які активізуються по годинах. Можна припустити, активність репаруючих систем підпорядкована розкладу тих генів, які вони ремонтують; втім, без додаткових експериментів будь-які далекосяжні висновки тут робити рано.
І, звичайно, тут не можна не відзначити надзвичайно велике практичне значення отриманих результатів. Можливо, хтось зазначив про себе, що автори роботи використовували у своїх експериментах речовину, яку використовують проти злоякісних пухлин.
Цисплатином дійсно можна вбивати різні ракові клітини - через ті дефекти в ДНК, які він викликає, вони не можуть ні ділитися, ні взагалі вести хоч якесь активне життя. Однак проблема в тому, що і звичайні клітини надзвичайно страждають від цисплатину, і особливо сильно від нього страждають печінка, нирки і нервова система. Можливо, що здорові тканини можна якось захистити від нього, якщо застосовувати терапію з урахуванням добових особливостей в ДНК-репаруючих системах; можливо, що його дію на ракові клітини можна посилити, якщо відключити біологічний годинник в пухлинах. Можливо, що такий підхід можна використовувати не тільки у випадку з цисплатином, але і з іншими методами терапії, і не тільки з раком, але і з іншими захворюваннями.
Насправді, медики зараз все активніше займаються хронобіологією, проте, за словами самого Азіза Санджара, досі більшість робіт в цій області зупинялися тільки на зовнішніх проявах добових ритмів: хворий отримував ліки, і залежно від часу доби у нього відзначали більш-менш сильне поліпшення; механізм же феномена залишався за кадром. Але щоб повною мірою отримати медичну користь з наших біологічних годин, потрібно знати в усіх молекулярних деталях їх механізм, і якраз дослідження, подібні до вищеописаного, нас до цього і наближають.
За матеріалами MedicalXpress.