Модифіковані молекули регуляторних РНК, відправлені в пухлину в наночастинках, відбивають у ракових клітин полювання до подорожей.
Клітина керує активністю власних генів за допомогою різних інструментів, і один з них - це так звані мікрорегуляторні РНК. Частіше ми чуємо про матричні, або інформаційні, РНК, які являють собою копії генів, записаних в ДНК.
Синтезована в клітинному ядрі матрична РНК після додаткових молекулярних процедур відправляється в цитоплазму, де на неї сідають білок-синтезуючі машини - рибосоми - і починають збирати поліпептидний ланцюг відповідно до послідовності генетичних «букв» і «слів». Іншими словами, матричні РНК кодують білки.
Але крім них, існує ще безліч різновидів РНК, які нічого не кодують. Деякі з таких некодуючих РНК відомі дуже давно - наприклад, рибосоми являють собою складний комплекс з рибосомних РНК, на яких сидять рибосомні білки. Деякі ж з некодуючих РНК відкрили порівняно недавно, і згодом виявилося, що вони впливають на активність матричних РНК. Що значить «впливають на активність»?
Ми щойно сказали, що РНК-матриці служать інструкцією для білок-синтезуючих машин; і якщо ми бачимо, що на РНК, скопійованій з одного гена, синтезується багато білкових молекул, а на РНК, скопійованій з іншого гена, синтезується мало білкових молекул, то ми говоримо, що перша РНК активніша, ніж друга. І ось регуляторні РНК (їх зазвичай називають мікрорегуляторними РНК або мікроРНК - через їх невеликий розмір) вміють знижувати активність матриць, вимикати синтез білка на них. Відомо, що вони зв'язуються з матричними РНК в певних ділянках, які важливі для взаємодії матриці з білок-синтезуючим апаратом, і тим самим не дають цьому апарату працювати.
Прикладів того, як мікроРНК керують активністю генів (управління активністю матриц-копій в кінцевому рахунку впливає на активність самого гена, що зберігається в ДНК) ставало все більше, і врешті-решт серед них знайшли такі, які мають відношення до онкозахворювань.
Дійсно, легко уявити, як регуляторні РНК можуть провокувати або, навпаки, захищати нас від раку: якщо в клітці виявилося багато мікроРНК, які пригнічують синтез онкогенного білка, то злоякісне переродження такої клітини не загрожує; якщо ж мікроРНК відключають синтез білка, який сам стежить за тим, щоб клітина не стала раковою, то, очевидно, така регуляторна РНК підвищить ймовірність розвитку пухлини. (Ми якось писали про те, що ракові клітини за допомогою своїх мікроРНК навіть можуть робити злоякісними інші, цілком здорові клітини.) З часом стали з'являтися роботи, в яких пропонувалися як методи онкодіагностики по мікроРНК, так і методи лікування.
Автори свіжої статті в Nature Communications пропонують використовувати мікроРНК, щоб придушити місцезнаходження раку грудей, який сумно відомий своєю схильністю розселятися по інших тканинах. Раніше Ноаму Шомрону (Noam Shomron) з Тель-Авівського університету і його колегам вдалося показати, що певні зміни в ДНК ракових клітин підвищують агресивність пухлини, і, оскільки ці генетичні зміни проявлялися в підвищенні рівня деяких внутрішньоклітинних білків, виникла думка, що мутації заважають мікроРНК придушувати синтез білкових молекул, стимулюючих.
Регуляторні РНК, як ми сказали, взаємодіють з певними ділянками матричних РНК. Дослідники проаналізували ділянки геному, що відповідають тим зонам в матричних РНК, з якими зв'язуються мікроРНК, при цьому особливу увагу приділяли генам, що відповідають за клітинну рухливість - адже метастазні клітини дуже добре пересуваються; крім того, враховували інформацію за характерними метастазними мутаціями.
Виявилося, що серед безлічі таких мутацій є одна, яка особливо сильно впливає на агресивність пухлини, і знаходиться вона у ракових клітин в гені Palladin, який давно відомий тим, що саме його активність стимулює міграцію злоякісних клітин. Що стосується мутації, то вона не дає зв'язатися з матричною РНК гена Palladin двом мікрорегуляторним РНК - miR-96 і miR-182. Тобто в нормі miR-96 і miR-182 сідають на РНК від «гена міграції» і тим самим відключають синтез білка на ній, і клітина залишається на місці. Але через мутацію РНК-копія «гена міграції» залишається активною, і злоякісна клітина вирушає в дорогу.
Все це вдалося підтвердити експериментально: коли в клітини раку молочної залози з немутованим Palladin вводили вищезгадані мікроРНК, клітини не проявляли жодних метастатичних поривів. Однак автори роботи на досягнутому не зупинилися: Шомрону разом зі співробітниками Массачусетського технологічного інституту вдалося показати, що мікроРНК miR-96 і miR-182 можна використовувати для протиракової терапії.
Якщо «ген міграції» і, відповідно, матрична РНК, яка з нього зчитується, несуть в собі мутацію, то потрібно відповідним чином відредагувати мікрорегуляторні РНК і ввести їх в пухлину. Судячи з результатів експериментів на мишах, модифіковані мікроРНК дійсно здатні зупиняти метастазування: лікувальні синтетичні молекули мікроРНК укладали в наночастинки, які всередині хворої тварини довозили мікроРНК прямо за адресою, тобто до пухлини молочної залози. Ті ж наночастинки навантажували ще й хіміотерапевтичним препаратом, який так само доїжджав прямо до злоякісних клітин, і в результаті пухлина не тільки переставала метастазувати, але і уповільнювала свій зріст.
Ми, звичайно, знаємо, що ракові клітини демонструють рідкісне генетичне розмаїття, пристосовуючись до нових умов - наприклад, можна уявити, що в пухлині з'являться клітини, у яких в тому ж гені Palladin будуть такі мутації, які дозволять ігнорувати лікарські мікроРНК. Однак генетичний аналіз в наші дні стає все швидше і дешевше, так само і синтез макромолекул, так що в принципі, якщо у нас в руках буде працюючий терапевтичний метод з мікроРНК, його можна буде використовувати проти різних варіантів пухлини, просто беручи ті мікроРНК, які повинні спрацювати в даному конкретному випадку.