Еволюційний підхід дозволяє визначити, які мутації в даний момент потрібні ракової пухлини для того, щоб вижити, а які, навпаки, здатні вбити її в незалежності від умов навколишнього середовища.
Всім відомо, що рак виникає через мутації, що викликають безконтрольний поділ клітин. Мутації можуть бути різними, і довгий час вважалося, що вони випадковим чином накопичуються в клітинній ДНК, «обдаровуючи» ракові клітини різними властивостями, наприклад, стійкістю до ліків. Однак пухлина живе не сама по собі, вона знаходиться в організмі, оточена безліччю клітин і тканин. Можна сказати, що у неї є певне оточення, з яким вона ділить ресурси середовища, поживні речовини і життєвий простір. Взаємини між раковими клітинами та їхніми сусідами нагадують ті, які можна виявити між живими організмами в екосистемах. І тут виникає питання: чи не можна у зв'язку з цим застосувати до пухлини, що розвивається, ті ж еволюційні закони, які ми зазвичай виявляємо в популяціях тварин, рослин, бактерій тощо?
Наприклад, є тварини, які роблять ставку на більшу тривалість життя, але залишають мало потомства - як, наприклад, слони. У інших, навпаки, популяція виживає завдяки численному потомству, але окрема особина живе недовго - наприклад, як у кроликів. Поєднати ж довгожительство і високу плідність з різних причин неможливо. Точно так само можуть поводитися і злоякісні клітини: вони можуть всі свої сили кинути на те, щоб захиститися від атак ззовні, з боку захисних систем організму, або ж змиритися з високою смертністю, але протиставити їй величезну швидкість розмноження. Але тоді і мутації, які, як вважалося, накопичуються випадково, будуть піддаватися відбору - в клітинах будуть залишатися тільки ті модифікації геному, які годяться для одного або для іншого еволюційного шляху. І, що найголовніше, оптимальна еволюційна стратегія тут може змінюватися залежно від зовнішніх і внутрішніх факторів.
Щоб перевірити це припущення, Роберт Гатнбі (Robert A. Gatenby) і його колеги з Онкоцентру імені Х. Лі Моффіта (США) створили комп'ютерну модель, в якій можна було відстежувати долю мутацій в ракових клітинах. Дійсно, виявилося, що частота різних дефектів в ДНК не випадкова, а залежить від того, що той чи інший дефект дає клітці, чи підвищує він її шанси вижити самій або дати потомство. Зазвичай «ракові» мутації ділять на дві групи: мутації-драйвери (або, якщо завгодно, провідні мутації), які допомагають пухлині рости, і мутації- «пасажири», які ніякого ефекту на зростання не роблять і просто так переходять з покоління в покоління. Однак ефект від тих та інших залежить від конкретного оточення клітини і пухлини в цілому, від умов зовнішнього середовища: від кровопостачання, від конкуренції з іншими клітинами тощо. Крім того, свій вплив можуть надавати і попередні мутації. І на комп'ютерній моделі особливо добре видно, як мутація-драйвер може ставати «пасажиром», і навпаки.
Добре зрозуміло, які звідси дотримуються практичні висновки. Оскільки мутації-драйвери допомагають пухлини рости, то і нові способи лікування розробляються проти таких мутацій і генів, в які вони потрапляють. Нові ліки можуть бути дуже ефективними проти них, знищити безліч ракових клітин і сильно зменшити розмір пухлини. Однак в результаті еволюційну перевагу отримують ті злоякісні клітини, у яких не було цього конкретного драйвера і які, отже, виявилися стійкими до терапії - в такому випадку мутацією-драйвером може стати колишній «пасажир».
До речі, два роки тому Роберт Гатнбі разом зі співробітниками вже обговорювали проблему лікарської стійкості пухлин у світлі еволюційного підходу. У статті в Nature Reviews Cancer автори роботи уподібнювали хіміотерапію селекції: подібно до того, як людина намагається відібрати найхолодостійкіші сорти пшениці, у випадку з раком вона відбирає ті клітини, які стійкі до ліків. Тобто стійкість до терапії у ракових клітин неминуче буде виникати, принаймні, до тих пір, поки ми при розробці нових ліків будемо виходити з поточного стану пухлини, замість того, щоб спробувати зіграти на випередження. Пухлина, як і всяка популяція, пристосовується до поточних умов, але вона не в силах передбачити, як саме вони будуть змінюватися. Грубо кажучи, від лікарів потрібно «здивувати» пухлину так, щоб вона не змогла прийти до тями, - приблизно так, як свого часу «здивувалися» динозаври перед тим, як вимерти.
У новій роботі, опублікованій в Nature Communications, Гатнбі разом з колегами узагальнюють свої припущення на основі нових результатів. Розроблена еволюційно-комп'ютерна модель дозволила побачити не тільки динаміку різних типів мутацій в ракових клітинах, вона також дозволила вирахувати гени, які у них ніколи не мутують. Зміни в таких генах йдуть пухлини на шкоду, послаблюючи здатність ракових клітин до поділу або просто вбиваючи їх. Подібні мутації вичищаються природним відбором зі злоякісно-клітинної популяції.
Протиракові гени знайшли за допомогою комп'ютерного моделювання - а чи є вони насправді? Виявляється, є: пошук по медичних базах даних, в яких зібрана інформація про різні види раку, виявив близько 1 100 людських генів, в яких у ракових клітинах ніколи не буває мутацій. Можливо, такі гени могли б стати «точкою опори» при розробці терапії нового покоління: цілеспрямовано вносячи зміни в їх ДНК, можна було б впоратися з будь-якими видами злоякісних пухлин.
Наостанок варто сказати, що фахівці з Онкоцентру імені Х. Лі Моффіта - не єдині, хто розробляє еволюційний підхід щодо раку. Наприклад, кілька років тому дослідники з Австралійського національного університету та Арізонського державного університету в Темпі описали в Physical Biology своєрідну еволюційну модель пристрою раку, в якій пухлина розглядалася як єдиний багатоклітинний організм, що існує всередині нас в ролі атавізму, важкої спадщини еволюційного минулого. Так можна було пояснити деякі особливості її життєдіяльності, наприклад, формування в товщі злоякісного утворення мережі кровоносних судин для кращого постачання поживними речовинами. Правда, слідства з цієї моделі в цілому були більш оптимістичними: з неї, зокрема, випливало, що здатність пухлин протистояти медикаментозному лікуванню рано чи пізно повинна зійти нанівець.