Ракові мутації виникають здебільшого через неточне копіювання ДНК.
Два роки тому дослідники з Університету Джонса Хопкінса опублікували в Science статтю, в якій стверджували, що ймовірність раку залежить від активності стовбурових клітин.
Як відомо, тканини організму постійно оновлюються завдяки резерву власних стовбурових клітин: у крові вони одні, у кишкового епітелію - інші, у шкіри - треті тощо. Швидкість ділення у них відрізняється, відрізняється і число поділів, які стовбурова клітина зазнає за своє життя.
З іншого боку, як знову ж добре відомо, різні види раку мають різну ймовірність: пухлина легких за статистикою в 11 разів випереджає пухлини мозку. Зазвичай таку різницю пояснюють впливом способу життя, екології або ж поганою спадковістю. Однак, на думку Крістіана Томасетті (Cristian Tomasetti), Берта Вогельштейна (Bert Vogelstein) і їхніх колег, така різниця в онкологічній статистиці більшою мірою пояснюється саме відмінностями в стовбурових клітинах: якщо в якійсь тканині стовбурові клітини діляться енергійніше, то і ймовірність раку тут буде більшою.
Робота викликала масу суперечок, не в останню чергу тому, що ті, хто її переказував, іноді втрачали з уваги одну тонкість. Ракові захворювання виникають через мутації, але звичайні, диференційовані клітини, що становлять основу органу і виконують всю спеціальну роботу, не діляться і живуть не надто довго, і навіть якщо вони накопичать багато потенційно онкогенних мутацій, хвороба не почнеться. Стовбурові клітини, навпаки, живуть довго, багато разів діляться і можуть дати початок пухлини.
Чим більше клітина ділиться, тим більша ймовірність того, що онкогенна мутація, яка колись потрапила в неї, спрацює - в ній і в її нащадках-клонах. І тут виникає питання: звідки в стовбуровій клітці може виникнути мутація? Досі вважалося, що основні причини онкогенних мутацій - погана екологія і нездоровий спосіб життя; крім того, є і спадкові причини, коли онкогенна мутація переходить з покоління в покоління.
Але в клітинах є ще одне, власне джерело мутацій - це апарат реплікації (подвоєння) ДНК. Клітина робить копію власного генетичного матеріалу, і ферменти, які займаються таким копіюванням, неминуче допускають помилки. Більшу частину помилок виправляють системи репарації, але деякі з них так і залишаються несправленими - вважається, що при кожному поділі в клітці залишається в середньому три випадкові мутації, що виникли через помилки копіювання. Очевидно, що в стовбурових клітинах, які діляться багато разів, подібних реплікативних мутацій повинно ставати все більше.
Спочатку всі подумали, що автори статті говорять саме про реплікативні мутації, що саме вони, а не «мутації способу життя» і не «мутації екології» переважно стають приводом до раку. Такий висновок для багатьох виглядав досить сумнівно. Автори тоді уточнили, що вони мали на увазі просто активність стовбурових клітин, які через здатність до поділу можуть дати «зелене світло» мутаціям будь-якого походження, хоч «екологічним», хоч спадковим, хоч реплікативним. Однак зараз Томасетті, Вогельштейн і Лу Лі (Lu Li) випустили нову статтю, в якій вже прямо стверджують, що - так, основною причиною раку служать саме ті мутації, які трапилися через копіювальні помилки.
У сучасній медицині злоякісні (та й не тільки злоякісні) захворювання документуються дуже добре, що дозволяє виконувати з накопиченими даними різні наукові дослідження. І якщо в першій роботі дослідники використовували онкологічну статистику тільки по США, то тепер вони взяли відомості за 17 видами раку в 69 країнах. Для початку вони перевірили, чи виконується у світовому масштабі кореляція між активністю стовбурових клітин і ймовірністю того чи іншого різновиду пухлини - і виявилося, що виконується.
Для пухлин існує також бази даних, в яких зібрані їхні мутаційні портрети (говорячи про мутаційний портрет раку, слід пам'ятати про те, що навіть в межах однієї пухлини набір мутацій в різних клітинах може відрізнятися). У ДНК можна дізнатися дефекти, що виникають, наприклад, через ультрафіолет або тютюнові канцерогени, так що дослідникам залишалося тільки побудувати статистичну модель, в якій можна було б порівняти ймовірність пухлини з різними мутаціями. Виявилося, що в цілому різні види раку не дуже сильно залежать від спадкових дефектів ДНК - на них припадає тільки 5% ймовірності того, що у людини з'явиться пухлина. На зовнішні фактори, на зразок екології та способу життя, припадає 29%. А ось на 66% ймовірність раку залежить саме від випадкових помилок копіювання.
Але в різних видах раку мутації різного походження зустрічаються в різних пропорціях: іноді вони становлять лише 10%, а іноді - всі 95% від загальної кількості мутацій. Однак, за словами дослідників, навіть якщо розглянути той варіант, коли рак більшою мірою обумовлений зовнішніми факторами, то на помилки копіювання все одно доведеться досить велика частка злоякісної ймовірності - цілих 40%.
Іншими словами, ракові пухлини значною мірою виникають саме через неминучі мутації, що накопичуються в стовбурових клітинах через молекулярні помилки копіювання ДНК. Правда, хоча ми і сказали, що деякі «зовнішні» мутації можна легко дізнатися, тим не менш, у нас поки немає інструменту, який би дозволяв, подивившись на будь-яку мутацію, точно сказати, звідки вона взялася: через помилку копіювання, через якийсь екологічний фактор або через щось ще. Не будемо забувати і про те, що мутації в ракових клітинах по-різному взаємодіють один з одним, і що в міру розвитку хвороби одні мутації втрачають, що називається, свою актуальність, а інші, навпаки, стають дуже потрібні для виживання пухлини.
Що до неточного копіювання, то це один з головних інструментів еволюції - саме завдяки помилкам у реплікації виникають варіанти ознак, з яких в результаті відбору залишаються ті, які в сенсі виживання працюють краще за інших. У такому випадку рак - лише один побічних продуктів мінливості, без якої життя просто не змогло б затриматися на Землі. Ймовірно, не варто намагатися підвищити точність копіювання, проте для розуміння природи злоякісних захворювань і для створення більш ефективних способів лікування було б корисно знати про те, який внесок вносять мутації різного походження у виникнення і розвиток пухлини.