Щоб перемогти рак, стійкий до звичайної хіміотерапії, потрібно включити в ракових клітинах альтернативний сценарій самознищення.
Лікарську стійкість ракових клітин зазвичай приписують новим мутаціям. Наприклад, після мутації клітина стає невидимою для лікарських молекул - ліки перестають взаємодіяти з якимось рецепторним білком на клітці, або ж ракові клітини після нових генетичних змін знаходять обхідний шлях для важливих процесів, які у них вимкнула хіміотерапія; сценарії тут можуть бути різні.
Зазвичай у таких випадках намагаються створити нові ліки, які б діяли з урахуванням нової мутації; виходить щось на зразок постійної гонки озброєнь. Однак у раку є й інша стратегія, за допомогою якої він здатний піти з-під лікарського удару, і стратегія ця пов'язана не з мутаціями, але зі звичайним умінням клітин пристосовуватися до навколишніх умов. Таку здатність називають пластичністю: жодних змін у генетичному тексті не відбувається, просто сигнали із зовнішнього середовища змінюють активність генів - якісь починають працювати сильніше, якісь слабкіше.
Зазвичай протиракові ліки змушують клітку включити апоптоз, або програму самогубства, коли клітина знищує сама себе з найменшими проблемами для оточуючих. Ракові ж клітини за рахунок пластичності можуть піти в такий стан, коли їх програму апоптозу включити чим би то не було стає дуже і дуже важко.
Пояснити, що тут відбувається, можна так: уявімо, що у клітини є рубильник, що включає апоптоз, і є рука, яка за рубильник смикає. У разі мутаційної лікарської стійкості рубильник так змінює форму, що рукою його вже не вхопити; а в разі стійкості, обумовленої пластичністю, за цей рубильник можна вхопитися, але він робиться настільки тугим, що повернути його немає ніякої можливості.
Те, що ракові клітини можуть, скажімо так, придушувати свої суїцидальні бажання, було відомо відносно давно, проте залишалося питання, наскільки такий прийом ефективний. Дослідники з Інституту Броуда вважають, що ефективна, і навіть дуже.
Вони проаналізували активність генів у декількох сотнях різновидів ракових клітин, і дійшли висновку, що чим явніше в клітинах працювали гени «антисуїцидного» стану, тим стійкішими вони були до ліків. Іншими словами, є пряма залежність між клітинною пластичністю і вмінням чинити опір лікарським речовинам.
Більш того, виявилося, що клітини використовують цю тактику з варіаціями, що тактика відмови від самознищення включається в багатьох, якщо не у всіх, видах раку, і що включається вона незалежно від конкретної терапії. Тобто немутаційна лікарська стійкість виявилася серед злоякісних клітин універсальним і широко поширеним способом боротьби з труднощами. (Нагадаємо, що і метастази розбрідаються по організму не стільки через нові мутації, які спонукають ракові клітини до мандрів, скільки через ослаблення імунітету.)
Виникає питання - чи має сенс у такому випадку взагалі використовувати ліки, якщо проти них є такий абсолютний щит? Але у всякого захисту є слабке місце, і в статті в Nature автори роботи кажуть, що клітини, стійкі до апоптозу, можна погубити за допомогою ферроптозу
. Клітини можуть вмирати за різними сценаріями - за сценарієм апоптозу, некроптозу, піроптозу та ін., і ферроптоз, який виявили порівняно недавно - один з них. За назвою зрозуміло, що головна роль тут у заліза: за певних умов і за наявності іонів заліза в клітці починають окислюватися ліпіди, з яких складаються мембрани; у клітці з'являються токсичні продукти окислення, починають псуватися мембрани, так що в результаті клітина воліє загинути сама
. Ферроптоз, як і все інше, залежить від різних генів, і авторам роботи вдалося знайти ген, через який тут найкраще діяти - це ген GPX4, який кодує фермент глутатіон пероксидазу. Вона захищає клітинні ліпіди від окислення, і, якщо її відключити, в клітці неминуче почнеться ферроптоз. Відключаючи GPX4, можна придушити зростання різних пухлинних клітин, від раку легенів до раку простати, від раку підшлункової залози до меланоми
. Все це зайвий раз говорить про те, що злоякісні захворювання вимагають комплексного лікування - у ракових клітин задоволеного багато хитрощів, які допомагають вижити. З іншого боку, оскільки тут далеко не завжди все зводиться до нових мутацій, можна сподіватися, що ефективну терапію для хворого можна підібрати і без ретельного генетичного аналізу.