Незважаючи на величезне розмаїття ракових мутацій, їх можна укласти в обмежену кількість схем, які проявляються у різних видів пухлин.
Майже кожен раз, коли мова йде про рак, ми чуємо про мутації, через які рак і починається. Але в онкологічних захворювань багато типів, вони виникають у різних органах і з різних клітин, і зазвичай, коли говорять про мутації, то обов'язково уточнюють, що це мутації, властиві конкретному типу хвороби.
Крім того, ракова пухлина змінюється з часом, стаючи стійкою до терапії, тобто у неї з'явилися якісь нові генетичні аномалії, або якісь старі мутації раптом вийшли не перший план, ставши дуже корисними (корисними для ракової клітини, природно). У міру того, як ми все більше дізнавалися про генетику раку, все більше назрівала потреба глобального і глибокого генетичного аналізу, який дозволяв би порівняти більшу частину злоякісних пухлин і зрозуміти загальні закономірності їх розвитку.
Саме цим зайнялися співробітники Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) Consortium, або, більш коротко, з Pan-Cancer Project (тобто Всераковий, або, якщо завгодно, Панраковий проект). До нього увійшли понад 1300 дослідників з 37 країн, які були розподілені на 16 робочих груп, що займаються тим чи іншим великим питанням з генетики раку. Вони проаналізували 2658 повних послідовностей ДНК, що належать до 38 типів пухлин (для порівняння аналізували ДНК здорових клітин, узятих у тих самих людей, у яких брали пухлинні зразки). Як відомо, в ДНК є кодуючі послідовності, які кодують білки, і є некодуючі послідовності, які, однак, можуть впливати на те, що відбувається з кодуючими. Більшість робіт, присвячених раковим мутаціям, зосереджені на кодуючих послідовностях. На відміну від них, у рамках Pan-Cancer Project було вирішено проаналізувати і ті мутації, які можуть бути властиві раку, але які лежать у некодуючій ДНК. Результати роботи з'явилися днями у вигляді шести статей у Nature і ще низки публікацій в інших виданнях.
Як можна здогадатися, кількість і різноманітність мутацій виявилося досить великою - ми вже якось писали про те, що в трьохсантиметровій пухлині можна нарахувати їх близько ста тисяч. Однак головне було в тому, що в них вдалося виявити явні закономірності. Наприклад, майже в кожному раку є чотири або п'ять так званих мутацій-драйверів - провідних мутацій, які повторюються раз від разу і які в основному і допомагають пухлини рости. Лише у 5% пухлин таких драйверів не виявилося, проте, швидше за все, це не означає, що їх немає, просто їх саме що не вдалося знайти. Мутації-драйвери можуть ховатися в некодуючій ДНК, і зараз деякі з них саме там і виявилися, хоча не можна сказати, що мутації-драйвери в некодуючих областях так вже сильно поширені.
Важливий результат отримали ті дослідники, які намагалися описати мутаційні візерунки, властиві раку. Мутації бувають різні - поодинокі заміни нуклеотидів (генетичних букв) в ДНК, або ж заміни відразу декількох нуклеотидів, або вставки і випадання невеликих шматочків ДНК-послідовності. Варіантів може бути дуже багато, однак вони вкладаються в кілька комбінацій, в кілька типів загальних структур, які цілком можна описати і які можна використовувати для діагностики та розробки нових видів лікування. Правда, в даному випадку «кілька» дорівнює 97 типам мутаційних візерунків, проте важливо, що їх цілком обмежене число.
Серед ДНК-проблем, які призводять до раку, окремо виділяють масштабні геномні перебудови (або, як їх ще називають, геномні катастрофи) на кшталт хромотрипсису, коли якась ділянка хромосоми раптом фрагментується на безліч шматків, які потім зшиваються назад, але вже в неправильному порядку (до того ж деякі шматки взагалі можуть загубитися). Таких структурних перебудов, як виявилося, теж не нескінченно багато, а всього 16. Це означає, що молекулярні події, які відбуваються при подібних перебудовах, взаємозалежні, і що слідом за однією структурною аномалією піде не щоб яка, а цілком визначена інша аномалія.
Про те, що в розвитку ракових пухлин є еволюційні закономірності, почали говорити ще в 70-ті роки минулого століття (про еволюційні закони раку ми трохи розповідали кілька років тому). Мутації в ракових клітинах з'являються не всі відразу, а поступово, і деякі з них більш корисні для ракової клітини, а інші менш; оскільки пухлина живе в мінливому середовищі - вона захоплює нові простори, намагається відбити атаки імунітету і встояти перед терапією, то роль мутацій змінюється.
Час від часу трапляється так, що клітини з певною мутацією або кількома мутаціями отримують перевагу і починають домінувати в пухлині. Виходячи з еволюційних уявлень можна визначити, які мутаційні процеси трапилися раніше, а які пізніше. Зрозуміло, що драйверні мутації трапляються на самому початку розвитку пухлини, причому вони нерідко трапляються за багато років до того, як людині поставлять діагноз - що змушує задуматися про те, що нам надзвичайно потрібні досить дешеві тести, що дозволяють виявляти такі мутації в рамках регулярної профілактики.
Що стосується типу мутації, то це зазвичай подвоєння гена або цілого шматка в хромосомі - так ракова клітина отримує додаткові копії тих генів, які забезпечують безконтрольний поділ. Конкретний ген, що подвоюється, може бути в одній пухлині одним, в іншій пухлині - іншим, але саме подвоєння, так чи інакше, трапиться досить рано, незалежно від виду пухлини. А ось подвоєння всього геному, що знову ж таки можна спостерігати в ракових клітинах, відбувається досить пізно.
Це лише деякі з висновків, зроблених за підсумками майже десяти років роботи Pan-Cancer Project. Варто підкреслити, що дослідники ставили собі завдання не просто описати особливості геному тих чи інших видів раку, а й вивести загальні закономірності, що багато в чому вдалося. Однак тепер знайдені закономірності потрібно перевірити в клініці. І тут повинен дуже сильно допомогти наступний проект Міжнародного консорціуму з вивчення ракового геному, який збирає дані про більш ніж 100 тис. онкологічних хворих - їхні медичні історії допоможуть зрозуміти, як використовувати знайдені геномні закономірності ракових клітин для того, щоб передбачити хід хвороби і вибрати оптимальний спосіб лікування.
За матеріалами Nature.