Мобільні елементи в ДНК старих клітин включають противірусний захист із супутніми запальними сигналами.
З часом у наших клітинах накопичуються різноманітні дефекти - в генах з'являються мутації, пошкоджені білки перестають працювати, як треба. Клітина не просто перестає виконувати свої функції, вона може стати загрозою для оточуючих. Зазвичай у відповідь на дефекти і пошкодження повинна включатися програма клітинного суїциду: клітина знищує сама себе, і робить це так, щоб доставити оточуючим якомога менше занепокоєння. Але часто трапляється інакше: програма суїциду не спрацьовує, і клітина продовжує старіти. Користі від неї ніякої - якщо переду нами, наприклад, фібробласт шкіри, який повинен ділитися, допомагати загоювати рани, синтезувати білки сполучної тканини і т. д., то зістарілий фібробласт вже не ділиться і рани загоювати не може. Зате він активно виділяє в навколишнє середовище цілий набір молекул, серед яких запальні сигнали, ферменти, що розщеплюють інші білки тощо - такий коктейль, що виділяється дряхлеючою клітиною, погано впливає на навколишню тканину (ми якось писали про те, як старі клітини шкодять мозку і що вони взагалі вкорачивають життя). Склад «коктейлю старості» (який називають SASP - senescence-associated secretory phenotype, що секретується фенотип, тор є сукупність молекул, пов'язаний з одрушенням) залежить від різних факторів, змінюючись протягом життя старіючої клітини. Однак досі не цілком ясно, чому в цілому старі клітини виділяють із себе запальні сигнали та інші неприємні речовини.
Дослідники з Браунівського університету та низки інших наукових центрів Північної Америки та Європи пишуть у Nature, що старі клітини готують свій «коктейль старості» через «стрибаючих генів», які прокинулися в геномі, або ретротранспозонів. Стрибаючими генами називають специфічні послідовності в ДНК, які можуть копіювати самі себе в нові ділянки геному; тому їх ще звуть мобільними генетичними елементами або «стрибаючою ДНК». Вони можуть ніяк не позначатися на самопочутті клітини, якщо копіюють себе в ті зони ДНК, які нічого не кодують. Але якщо мобільний генетичний елемент вторгнеться в кодуючу послідовність, то ген, швидше за все, перестане працювати, як треба, і у клітини можуть початися великі неприємності.
Ретротранспозони - один з різновидів «стрибаючих генів», і один з найчисельніших, на них припадає близько 42% всієї ДНК; вважається, що вони колись були ретровірусами, які вбудувалися в геном та так в ньому і залишилися. Однак багато хто з них давно неактивні, тому що отримали багато мутацій. З іншого боку, сама клітина тримає під контролем ті ретротранспозони, які ще можуть завдати неприємностей. Є різні механізми, які дозволяють тримати їх в неактивному стані, але притому відомо, що при старінні такі сплячі «стрибаючі гени» можуть прокидатися.
Автори роботи виявили, що один з ретротранспозонів під назвою LINE-1 стає надзвичайно активним у старих фібробластах. Ми говорили, що старіючі клітини перестають ділитися. У переставших ділитися фібробластів «стрибаючий ген» LINE-1 прокидався через 16 тижнів, тобто вже досить на пізній стадії старіння. На цій стадії в білковому «старечому коктейлі» є два запальних білки, інтерферон-лід та інтерферон-лад. Відомо, що інтерферони потрібні для антивірусного захисту: коли в цитоплазмі клітини з'являється чужа - вірусна - ДНК, клітина включає особливий ланцюжок сигналів, до якого входять і інтерферони. Завдання противірусної системи - запустити апоптоз, програму клітинної смерті, щоб клітина перетравила сама себе разом з інфекцією.
Сам LINE-1 активувався тому, що у клітки змінювалося співвідношення двох білків-регуляторів, які можуть працювати з послідовністю LINE-1: одного білка-регулятора, активуючого, ставало більше, іншого, переважного, ставало менше. (Той і інший працюють не тільки з LINE-1, а й з іншими ділянками в ДНК, просто LINE-1 опинився в плюсі того, що у старіючої клітини змінилася пропорція цих регуляторів.) Ферменти, що синтезують РНК, робили багато РНК копій з LINE-1, а потім як у всякого ретротранспозона його РНК перетворювалася на ДНК, щоб потім вбудуватися в нові місця в геномі. Але клітина відчувала, що у неї в цитоплазмі за межами клітинного ядра з'явилося багато підозрілої ДНК, і реагувала на неї так, як на вірус - тобто включала інтерферонові сигнали. Якби клітина була нормальною, у неї також було б багато спеціального ферменту, який розщеплює таку сторонню ДНК. Але у старіючих фібробластів цього ферменту дуже мало, і ДНК з LINE-1 продовжувала накопичуватися в цитоплазмі, і тривожний інтерфероновий сигнал все посилювався і посилювався, стимулюючи інші запальні молекули. Якщо ж активність ретротранспозону в старих клітинах якимось чином придушували, то й інтерферонові сигнали мовчали, і супутніх запальних молекул не з'являлося.
Експерименти на мишах показали, що якщо у них придушити активність LINE-1 за допомогою антиретровірусного препарату, то старі клітини будуть готувати менше свого неприємного «коктейлю». Що особливо важливо, такі тварини в старості виявлялися більш здоровими, без характерних вікових проблем: їхні м'язи менше деградували, нирки краще працювали, і загальне запалення було не таким вираженим.
Але все це ставилося до клітин саме на пізній стадії старіння. Навіть якщо клітини з самого початку намагалися пригнічувати активність «стрибаючого гена» LINE-1, вони все одно починали старіти, з тією різницею, що пізня старість виявлялася менш запальною і більш здоровою. Тобто той білковий «старечий коктейль» дійсно виникав через LINE-1, але ось сам LINE-1, очевидно, посипався в результаті якихось інших процесів, які починалися на більш ранніх стадіях.
Можна уявити, що за допомогою тих чи інших препаратів ми робимо старість клітин більш здоровою і тим самим захищаємо себе від різних вікових захворювань. Більш того, такими препаратами ніби можуть служити антиретровірусні засоби, які давно вже в ходу в клінічній медицині. З іншого боку, є альтернатива - просто вбивати старі клітини. У того і в іншого способу є плюси і мінуси, які потрібно ретельно оцінити і порівняти, перш ніж переходити до їх безпосереднього використання.
За матеріалами Nature.