Шизофренія може початися з того, що імунний білок змушує нейрони занадто активно руйнувати контакти між собою.
Дослідження, присвячені генетичним причинам складних психоневрологічних хвороб - таких, як аутизм, шизофренія і т. д. - на перший погляд зводяться до двох протилежних висновків: в одних роботах стверджується, що такі захворювання можуть бути обумовлені безліччю різних генетичних аномалій в різних генах, в інших же вся увага приділяється якомусь одному головному гену.
Так, влітку минулого року ми писали про результати, отримані великим науковим колективом з Гарварду, Массачусетського технологічного інституту та Інституту Броуда: у статті в Nature автори говорили про те, що за їхніми даними, число генетичних зон ризику для шизофренії дорівнює аж 108. А в новій статті, опублікованій знову ж таки в Nature, обговорюється тільки лише ген с4, надлишкова активність якого з високою ймовірністю призводить до шизофренічного розладу.
Насправді тут суперечності немає, і дослідники зовсім не діляться на «прихильників ста генів» і «прихильників одного гена». У разі шизофренії необхідно враховувати як сукупну дію мутацій, так і внесок кожної з них. У кожної людини можна знайти кілька десятків «шизофренічних» генетичних аномалій, проте саме у хворих їх буде більше; крім того, серед них можна вичленувати «більш головні» і «менш головні».
Щоб виловити всі мутації, використовують методи повногеномного аналізу: порівнюють гени у кількох тисяч і десятків тисяч людей, як здорових, так і хворих. Наприклад, у роботі 108 генетичних зон ризику аналізували генетичні дані близько 37 000 хворих на шизофренію і 117 000 здорових людей. Тоді ж з'ясувалося, що деякі гени, що підвищують ймовірність хвороби, відповідають за імунітет, а саме - відносяться до головного комплексу гістосумісності: вони кодують білки клітинної мембрани, які допомагають імунітету відрізнити здорові клітини від хворих і координують роботу різних відділів імунної системи.
Однак, незважаючи на явний зв'язок головного комплексу гістосумісності з шизофренією (про це відомо досить давно, так що наш заголовок «У шизофренії звинуватили імунітет» виглядає тут деякою натяжкою), конкретних кандидатів довгий час виявити не вдавалося.
Тим не менш, Стіву Маккерроллу (Steve McCarroll) і його колегам (вони, як і автори першої роботи, є співробітниками Гарвардського університету та Інституту Броуда) вдалося знайти ген, який за статистикою міг би претендувати на роль «головного імунного гена шизофренії» - ним виявився вищезгаданий с4. Він розташовується на шостій хромосомі, причому тут його може бути до чотирьох копій. З іншого боку, у с4 є кілька варіантів, або алелей: с4а-короткий, c4b-короткий, с4а-довгий і c4b-довгий. Тобто загалом активність гена с4 складається з того, які його варіанти і в якому числі копій присутні у людини.
Активність того чи іншого гена можна оцінити за рівнем матричної РНК (мРНК), яка на ньому синтезується: чим активніше ген, тим більше з нього знімається мРНК. Автори роботи оцінили рівень РНК різних алелей с4 у 30 000 пацієнтів з шизофренією і 35 000 здорових людей і прийшли до висновку, що тісніше всього з шизофренією пов'язаний варіант 4а. Додаткові експерименти показали, що в мозку у хворих рівень РНК від с4а в 1,4 рази більше, ніж у здорових.
Білок, кодований с4, входить до так званої системи комплемента - її білки постійно присутні в крові, допомагаючи імунним клітинам націлюватися на різноманітні патогени і знищувати їх. Білки комплемента взаємодіють один з одним у складних комбінаціях, і про С4 відомо, що він зв'язується з С3. А ось С3, в свою чергу, відіграє особливу роль в нейронах: він допомагає знищувати зайві міжнейронні контакти - синапси.
Ми знаємо, що ефективність роботи нейронного ланцюга залежить від того, як її елементи - нервові клітини - з'єднані один з одним, наскільки вся мережа виявляється розгалужена і «прошита» контактами. Якщо контактів мало, це погано, але якщо їх занадто багато, то це теж погано - імпульси бродять по непотрібних каналах, зростає інформаційний шум і т. д.
Так що в молекулярно-клітинну «кухню» мозку вбудовані спеціальні механізми, що дозволяють прорідити нейронну мережу, знищивши зайві синапси, і імунні білки, очевидно, тут у міру сил беруть участь. Але якщо вони перестараються, то виникне інша проблема, пов'язана вже з браком синапсів. Що, на думку авторів роботи, і відбувається при домінуванні в геномі 4а: у нейронах з'являється занадто багато його РНК, і, відповідно, білка, який понуждає клітку розривати контакти з іншими нейронами.
Саме так все відбувалося в експериментах на мишах, і, швидше за все, саме так все відбувається у людини. З іншого боку, відомо, що при шизофренії і справді падає щільність нейронних мереж, тобто кількість синапсів дійсно зменшується. Враховуючи, що редагування міжнейронних зв'язків активно відбувається в підлітковому віці і в ранній юності, можна зрозуміти, чому саме молоді люди виявляються сильно схильні до шизофренії: планове руйнування синапсів у них відбувається занадто активно.
Отримані результати не тільки вказують на ймовірного «винуватця» шизофренічного розладу - ген с4а - а й дозволяють описати молекулярно-клітинний механізм, з якого починається хвороба. Можливо, в майбутньому, навчившись своєчасно придушувати активність 4а, ми зможемо запобігати її розвитку; правда, не варто забувати, що вищеописаний ген - далеко не єдиний, через який може виникнути шизофренія.