Від числа копій гена DUF1220 залежить не тільки кількість сірої речовини і розмір головного мозку, але і ймовірність виникнення патологій розвитку цього органу.
Головний мозок людини і її предків еволюціонував надзвичайно стрімко, що дозволило їй досягти феноменальних розмірів і знайти унікальні когнітивні здібності. «Зворотною стороною медалі» такої стрімкої еволюції нервової системи людини стало різке підвищення її схильності до розвитку нейро- і психопатологій різного роду, що не зустрічаються в іншому тваринному світі. Еволюційні механізми такого драматичного розвитку ЦНС людини досі залишаються загадкою, що привертає увагу вчених по всьому світу.
Розшифровка повнорозмірних геномів людини та її найближчих родичів серед приматів та інших ссавців дозволила шляхом порівняння визначити, що однією з характерних відмінних рис людського геному є достаток так званих структурних варіацій геному (СВГ), під якими маються на увазі найрізноманітніші мікроскопічні та субмікроскопічні структурні варіації хромосом, що не досягають за розмірами хромосомних аномалій. З'ясувалося, що під час еволюції від ранніх ссавців до людиноподібних приматів і людини кількість СВГ неухильно зростала.
Більш того, недавні дослідження показали, що в нормальній людській популяції (тобто, серед людей, які не страждають явними генетичними дефектами) більше п'яти відсотків геному, що охоплюють сотні незалежних генів, піддається структурним варіаціям, які визначають наші індивідуальні відмінності, і загальна кількість яких може досягати декількох десятків тисяч.
Серед інших СВГ значне місце займають так звані варіації числа копій генів (CNV, copy-number variants), до яких належать інсерції (вставки), делеції (втрати) і дупликації (та інші форми ампліфікації) різних ділянок геному. У свою чергу, з точки зору теорії еволюції особливе місце займають дупликації ділянок геному, оскільки саме вони виступають в якості одного з основних драйверів цього процесу. Прикладом такого роду може служити еволюційне формування генів-паралогів.
Спрощено гіпотетичний механізм цього процесу виглядає наступним чином: У результаті дуплікції якогось гена генетична мінливість однієї з його копій залишається невисокою, оскільки білок, кодований цією копією гена, продовжує виконувати вихідну біологічну функцію і знаходиться під жорстким тиском природного відбору, який елімінує всі мутації, що призводять до дисфункції цього білка. Інша ж копія гена «виходить» з-під тиску відбору і може «накопичувати» нейтральні мутації, тобто, мутації, що не несуть для організму явної користі або шкоди, до тих пір, поки кодований їй білок не придбає нову корисну для організму функцію. Канонічною ілюстрацією формування паралогів служать гени міоглобіну і гемоглобіну. Неважко зрозуміти, що швидкість еволюції в результаті дупликації, що супроводжується утворенням паралогів, істотно зростає. Деякі філогеномні дослідження показують, що в ході еволюції тварин, і особливо хребетних, великомасштабні дупликації мали місце кілька разів.
Враховуючи таку значну еволюційну важливість варіацій числа генів, група американських та італійських біоінформатиків у пошуку механізмів еволюції ЦНС людини звернула свою увагу на дупликації, специфічні для еволюційної гілки людини. В результаті великого філогеномного аналізу, результати якого були недавно опубліковані в American Journal of Human Genetics, їм вдалося виявити, що варіації числа копій гена DUF1220, що кодує 65-амінокислотний домен одного з білків з невідомими функціями, строго асоціюється не тільки з кількістю сірої речовини і розмірами головного мозку серед приматів, але і з випадками патологій розвитку мозку у людини, таких як мікро- і макроцефалії.
Раніше було відомо, що кількість копій DUF1220 стрімко зростала в ході недавньої еволюції приматів, особливо, предків людини. Іншими словами, кількість копій цього гена чітко відображає еволюційну дистанцію того чи іншого виду від нас з вами. У людини воно максимально становить 272 копії, у шимпанзе - 125, горили - 99, орангутана - 92, маккакі - 30, мармозеток - 30, дельфіна - 4, у миші цей ген існує тільки в одиничній копії, а у не-ссавців відсутній зовсім.
Послідовність DUF1220 виявляється в двох абсолютно різних ділянках геному (в одній з них - у вигляді окремих копій, в іншій - у вигляді множинних тандемних повторів) і підрозділюється на 6 підгруп відповідно до свого філогенетичного походження. Половина цих підгруп зустрічається як у приматів, так і у решти ссавців, тоді як зростання кількості копій інших підгруп спостерігається тільки в еволюційній гілці людини.
Більш того, існували поодинокі вказівки на те, що делеції в ділянках геному, імовірно несучих DUF1220, суворо асоціюються з мікроцефалією, а реципрокні дупликації в цих же ділянках, навпаки, з макроцефалією, що говорило про можливий зв'язок числа копій DUF1220 з індивідуальними відмінностями в розмірах мозку у людини. Однак існуючі методи, використані в цих роботах, не дозволяли виявити специфічність взаємозв'язку цих феноменів конкретно з DUF1220 або ж з тими чи іншими філогенетичними підгрупами DUF1220.
Автори даного дослідження розробили унікальний метод порівняльного геномного аналізу, за допомогою якого їм вдалося довести, що патології розвитку мозку, пов'язані зі зменшенням або збільшенням його розмірів у людини суворо асоційовані з числом копій DUF1220 в певних ділянках геному. А конкретно, в локусі 1q21, де ці послідовності представлені у вигляді окремих копій. Більше того, всі ці копії DUF1220 належать до філогенетичних підгрупи, специфічних для людини і її найближчих еволюційних родичів, а самим цим локусом асоціюється ще цілий ряд патологій ЦНС.
Виходить, що 1q21-специфічна ампліфікація DUF1220 суворо асоціюється з драматичним збільшенням мозку людини в ході еволюції. Деталі механізму цього взаємозв'язку поки невідомі, але можна стверджувати, що людина заплатила за це високу ціну, оскільки саме ця ділянка ампліфікації DUF1220 пов'язана з підвищеною схильністю до розвитку багатьох патологій ЦНС.
Джерело: Laura J. Dumas, Majesta S. O’Bleness, Jonathan M. Davis, C. Michael Dickens, Nathan Anderson, J.G. Keeney, Jay Jackson, Megan Sikela, Armin Raznahan, Jay Giedd, Judith Rapoport, Sandesh S.C. Nagamani, Ayelet Erez, Nicola Brunetti-Pierri, Rachel Sugalski, James R. Lupski, Tasha Fingerlin, Sau Wai Cheung and James M. Sikela. DUF1220-Domain Copy Number Implicated in Human Brain-Size Pathology and Evolution. The American Journal of Human Genetics, Volume 91, Issue 3, 444-454, 16 August 2012. doi:10.1016/j.ajhg.2012.07.016