Хіміки з Інституту органічної хімії ім. Н.Д.Зелінського запропонували нову модель для створення ліків подвійної дії і перевірили її на практиці.
Чому дві, здавалося б, однакові таблетки можуть відрізнятися за своєю дією? У чому причина, якщо в них одна і та ж діюча речовина, один і той же склад, одна і та ж упаковка, дата випуску - а ефект від прийому різний? Вперше на відміну властивостей двох однакових за хімічним складом речовин звернув увагу німецький хімік Мартін Генріх Клапрот. У 1798 році він під час прогулянки підібрав два шматочки абсолютно різних на вигляд мінералів - кальциту і арагоніту. Проаналізувавши в лабораторії склад мінералів, він визначив, що вони обидва складаються тільки з карбонату кальцію. Клапрот підготував невелику замітку, в якій написав про ідентичність хімічного складу цих мінералів, проте наукова громадськість того часу не прийняла цієї роботи, вважаючи що неможливо для однієї і тієї ж речовини існувати в декількох різних формах.
Зараз явище поліморфізму, або здатності речовини існувати в різних кристалічних структурах, виявлено у величезного числа сполук. Наприклад, поліморфізм виявлено у більш ніж 70% лікарських речовин і виявився надзвичайно важливим фактором, що визначає їх лікувальний ефект. Саме поліморфізм лікарських засобів багато в чому визначає їх біологічну активність, просто кажучи, буде таблетка «лікувати» чи ні.
Складність проблеми надає ще й той факт, що найбільш активна форма ліків не завжди найстійка, а це означає, що з часом або при порушенні умов зберігання речовина може перейти в іншу поліморфну модифікацію і втратити частину своїх корисних властивостей. Що можна зробити в цій ситуації? Один з варіантів - використовувати розчини. У воді відсутня проблема поліморфізму і речовина завжди знаходиться в одній і тій же формі. Однак і тут не все так просто, оскільки далеко не всі речовини добре розчиняються у воді.
Як правило, добре розчиняються речовини іонної природи, наприклад, солі. У кристалі звичайної кухонної солі знаходяться позитивно заряджені іони натрію і негативно заряджені іони хлору. Вони розташовані строго певним чином один відносно одного, в так званій кристалічній решітці. Коли кристалік солі потрапляє у воду, молекули води руйнують цю решітку і іони натрію і хлору переходять у розчин - речовина розчиняється. Якщо ж у структурі речовини відсутні іони, то молекулам води стає набагато важче «розібрати» його кристал. Саме з цією проблемою стикаються фармацевти, коли їм потрібно перевести лікарський засіб в розчинну форму.
Група дослідників на чолі з член-кореспондентом РАН В.П.Ананіковим знайшла новий спосіб розчинення важкорозчинних лікарських засобів. Для цих цілей хіміки використовували особливі речовини - іонні рідини, які виявилися відмінними «посередниками» перетворення органічних молекул на сольові структури. Як це працює і що таке іонна рідина?
Почнемо з останнього. Іонна рідина, як це логічно випливає з назви, складається з іонів. Наприклад, якщо ви візьмете ту ж поварену сіль і нагрієте її до 800оС, то отримаєте саму справжню іонну рідину, в якій будуть тільки іони натрію і хлору. Однак ні в кого не виникне ідеї використовувати розплавлений хлорид натрію для розчинення ліків. Тому під терміном іонні рідини зазвичай мають на увазі солі, у яких температура плавлення менше 100оС. Наприклад, у 1914 році хімік Пауль Вальден синтезував нітрат етиламмонію [EtNH3] + [NO3] - першу іонну рідину з температурою плавлення нижче кімнатної. Після цього іонні рідини були на час забуті, а знову інтерес до них виник вже в кінці XX століття, коли відкрилися нові можливості до застосування цих цікавих речовин, у тому числі для акумуляторних батарей і в якості середовища для каталізу.
Хімікам з групи Валентина Ананікова вдалося «подружити» іонну рідину і прості молекули органічних речовин, що володіють лікувальною дією. Це дозволило не тільки підвищити розчинність ліків у воді, а й зберегти їх біологічну активність. Для цього дослідники запропонували просту концепцію, за якою можна, як з кубиків, будувати ліки. Концепцію назвали API-IL (від слів: active pharmaceutical ingredient, ionic liquid) і ось як вона працює.
Припустимо, у нас є погана у воді біологічно активна молекула, і її необхідно перевести в розчин. Для цього її можна приєднати до одного з іонів, з яких складається іонна рідина, за допомогою ковалентного хімічного зв'язку. У такому випадку біологічно активна молекула стає частиною більш складної молекули, але при цьому може зберегти свою активність і поліпшити розчинність. Іншим способом буде перетворити активну молекулу в іон і вже його впровадити на склад іонної рідини як один з компонентів. А третій варіант - це комбінація перших двох, коли потрібні нам біологічно активні молекули вводяться двома різними способами в іонну рідину, при цьому виходить засіб подвійного призначення.
Які ж переваги такого підходу? По-перше, змінюючи структури молекул, приєднаних до «іонного ядра» рідини, можна домогтися різної здатності комплексу проникати через клітинні мембрани та інші біологічні бар'єри. Змінюючи ж будову самого «ядра», можна змінювати міцність іонного зв'язку і підлаштовувати її під кожен конкретний фармацевтичний інгредієнт. Є і ще одна можливість налаштування - зміна відстані між «іонним ядром» і біологічно активною молекулою. Їх пов'язує фрагмент, який називається «лінкер». Однак крім того, що він ковалентно пов'язує активну молекулу з «ядром», він ще може виступати в ролі сайту ферментативного розщеплення, іншими словами - бути в ролі «посадкової смуги» для ферменту, який буде розщеплювати наші ліки. Такі багаті можливості з індивідуального налаштування іонної рідини для кожного ліку можуть підвищити ефективність вже відомих лікарських засобів і стати платформою для розробки нових препаратів широкого спектру дії.
Дослідники не тільки запропонували концепцію, а й перевірили її працездатність на практиці. Для цих цілей була обрана саліцилова кислота - препарат з протизапальною дією (похідне саліцилової кислоти - всім відомий аспірин). Виявилося, що введена до складу іонної рідини саліцилова кислота зберегла свою біологічну активність і показала більш високу розчинність у воді порівняно зі звичайною саліциловою кислотою.
Так що запропонована концепція виявилася цілком працездатною, а доступність і різноманітність можливих комбінацій молекул роблять її універсальним інструментів для «складання» нових ліків, у тому числі для комплексного лікування.
Дослідження опубліковано в журналі ACS Medicinal Chemistry Letters (DOI: 10.1021/acsmedchemlett.5b00258)
За матеріалами AnanikovLab