Регуляторні молекули, що з'являються в сперматозоїдах через стрес, впливають на активність генів у ембріона.
Останнім часом все частіше говорять про те, що спосіб життя батьків, їх життєвий досвід впливає на те, якими будуть їхні нащадки. Наприклад, голод або психологічний стрес, які довелося пережити попередньому поколінню, позначиться на психології та обміні речовин у наступного покоління.
Два роки тому дослідники з Університету Еморі опублікували в Nature Neuroscience статтю, в якій розповідали, що у переляканих мишей з'являлися дитинчата, які боялися того ж самого, що і батьки. Інший відомий приклад - підвищена схильність до діабету та ожиріння дітей і онуків голландських жінок, які пережили знаменитий голод взимку 1944 року. (Тут, як ми розуміємо, справа не в специфічних особливостях голландського голоду, а в тому, що біологи і медики звернули увагу на дану історичну ситуацію і спробували її дослідити.) Таких спостережень зараз накопичилося, повторимо, вже достатньо, проте тут є одна проблема: ні голод, ні психологічний стрес, ні інші подібні їм впливи ззовні не створюють мутацій, не змінюють генетичний код, виражений в послідовності нуклеотидів в ДНК. Виникає питання, як тоді все це передається у спадок.
Вважається, що подібного роду ефекти зобов'язані своїм існуванням епігенетичним механізмам, які керують активністю генів. Їх існує кілька видів, основні з яких - метилювання азотистих підстав ДНК, модифікації гістонів (білків-пакувальників ДНК) і дія регуляторні РНК. І метильні групи, і модифіковані гістони, і регуляторні РНК можуть надовго, чи не на все життя, змінювати функціонування тих чи інших генів, причому включаються подібні механізми часто як раз під впливом зовнішніх факторів. Більш того, за деякими даними, характер епігенетичних змін може передаватися у спадок. Однак про те, як саме це відбувається - і чи відбувається - досі ведуться палкі суперечки.
Щоб перейти в наступне покоління, модифікації повинні зберігатися в статевих клітинах, проте до пори до часу всі експерименти вказували на те, що у тварин при дозріванні статевих клітин всі епігенетичні мітки стираються. Але два роки тому в Science вийшла стаття, в якій говорилося, що в деяких ділянках ДНК статевих клітин такі мітки все ж зберігаються (у тій статті йшлося про метилування ДНК). А минулого року фахівці з Цюріхського університету повідомили про те, що деякі регуляторні РНК можуть служити переносниками стресового досвіду від батьків до нащадків: після того, як мишей піддавали стресу, регуляторні молекули з'являлися як в гіпокампі і сироватці крові, так і в сперматозоїдах. І діти, які виходили після запліднення такими сперматозоїдами, демонстрували в поведінці і метаболізмі ті ж післястресові особливості, які були у їхніх батьків.
Все вказувало на те, що, принаймні, епігенетичні налаштування, пов'язані з регуляторними РНК, можуть передаватися з покоління в покоління. Залишалося тільки безпосередньо підтвердити причинно-наслідковий зв'язок між такими РНК і переданим ефектом. Це зробили Трейсі Бейл (Tracy Bale) і її колеги з Пенсільванського університету. Дотепер у них накопичилися дані про те, що потомство самців, яких піддавали стресу (чи то постійний білий шум, чи запах хижака, чи регулярне обмеження рухливості), реагує на подібні обставини вже слабкіше, що, зокрема, помітно за меншим рівнем стресового гормону кортикостерону. З іншого боку, вдалося виявити, що в сперматозоїдах стрессованих мишей-батьків накопичуються кілька видів регуляторних РНК (точніше, вони називаються мікрорегуляторними, мікроРНК, через свої невеликі, порівняно з іншими класами РНК, розміри).
У нових своїх дослідах, описаних у статті в PNAS, дослідники брали мікроРНК і вводили їх в запліднені яйцеклітини нормальних мишей, після чого їх імплантували самкам і чекали, коли з'являться миша. Згодом у них виявлялася така ж ослаблена реакція на стрес, що і у тих, які народилися безпосередньо від наляканих самців. Було очевидно, що вся справа саме в чужих мікроРНК, тому що весь генетичний матеріал прийшов від звичайних батьків, яких нічим не лякали.
Зазвичай мікроРНК пригнічують активність генів. Як і очікувалося, деякі гени в яйцеклітинах після введення регуляторних РНК не працювали. Автори роботи також спробували проаналізувати стан гіпоталамусу, мозкової залози, що контролює величезне число фізіологічних і поведінкових реакцій (від сну і їжі до розмноження). Від гіпоталамуса, серед іншого, залежить і рівень кортикостерону. Дійсно, у мишей, які виросли з оброблених мікроРНК запліднених яйцеклітин, деякі гени в ньому працювали інакше; цікаво, що вони мали відношення до колагену і білків міжклітинного матриксу. Як це пов'язано з реакцією на стрес, не цілком зрозуміло. Можливо, зміни в синтезі сполучного колагену і матриксних білків впливає на проникність гематоенцефалічного бар'єру, що стоїть між кров'ю і мозком - що, в свою чергу, впливає на чутливість гіпоталамуса до стресових сигналів.
Взагалі ж ще потрібно буде з'ясувати, як зміни в генетичній активності на найбільш ранніх етапах розвитку призводять до змін у реакції на стрес. Мікрорегуляторні РНК тут діють, очевидно, опосередковано: їх рівень не відновлюється кожен раз після клітинного ділення, і в мозку у дорослих мишей їх кількість стає вже цілком звичайною. З іншого боку, цікаво було б дізнатися, через які молекулярні механізми стрес може впливати на мікроРНК в сперматозоїдах, і що відбувається в такому випадку зі сперматозоїдами наступних поколінь. Нарешті, стресова відповідь досить складна за структурою, і різні її аспекти цілком можуть бути пов'язані з різними РНК.
Отримані дані цілком узгоджуються з результатами цюріхської групи, про які ми говорили вище: там теж йшлося про вплив стресу, мікроРНК і чоловічі статеві клітини. До речі, по чоловічій лінії може передаватися не тільки стрес, але і ожиріння, причому передається воно начебто тільки синам - про це кілька років тому повідомляли дослідники з Університету Огайо (хоча ті експерименти ставили знову ж таки на мишах). Зауважимо, однак, що до якихось медично-клінічних висновків тут ще досить далеко: ми поки ще не знаємо, за яких умов спрацьовує епігенетична спадковість, і як у звичайних, не-лабораторних умовах відокремити «генетику» від «епігенетики».