Дорослі миші стали краще бачити після епігенетичного перезавантаження клітин сітківки.
Ми знаємо, що з часом у ДНК накопичуються мутації - похибки в генетичному тексті, які заважають клітинам виконувати свої функції. Однак крім мутацій є ще й так звані епігенетичні зміни, або епігенетичні модифікації. Справа в тому, що активність генів залежить не тільки від того, що записано в ДНК, але і від того, як ДНК упакована, які регуляторні молекули з нею зв'язуються і які хімічні модифікації з нею відбуваються. Особливість епігенетичних механізмів у тому, що вони діють дуже довго. Епігенетичний «рубильник» може придушити активність гена на все життя; більш того, епігенетичні зміни можуть перейти через статеві клітини в інше покоління.
Відомо, що епігенетичні зміни відбуваються у зв'язку з різними подіями. Наприклад, стрес або певний дієта впливають на епігенетику певних генів; у свою чергу, зміни в епігенетиці впливають на подальшу активність цих генів і взагалі на самопочуття клітини. Відповідно, з віком на ДНК з'являється «візерунок старості» - епігенетичні модифікації, які не дають генам працювати так, як вони працювали в молодості. Модифікації, про які йдеться, це хімічні групи, приєднані до ДНК. Ще раз підкреслимо, що при такій модифікації генетичний текст не змінюється, ніяких мутацій не виникає. Але присутність або відсутність тих чи інших хімічних груп впливає на те, наскільки генетична інформація в ДНК доступна для роботи. Найчастіше тут можна почути про малюнок метилування. Метильні групи СН3- складають той самий «візерунок старості», що переважає активність ряду генів.
Але цей візерунок можна стерти, тим самим омолодивши клітку. Дослідники з Гарварда експериментували з гангліонарними клітинами сітківки. Вони збирають сигнали від світлочутливих паличок і колбочок і передають їх у зоровий нерв; власне, сам зоровий нерв являє собою пучок аксонів - довгих відростків гангліонарних клітин. У ранній юності вони можуть виправити пошкодження у своїх відростках, але потім досить швидко регенеративні здібності гангліонарних клітин слабшають, і якщо щось трапляється з їх аксонами, виправити поломку вони не можуть. Що, відповідно, позначається на зоровій здатності.
Виявилося, що клітини можна омолодити, якщо ввести їм три гена - Oct4, Sox2 і Klf4. Це дуже відомі гени - саме з їх допомогою зрілі, диференційовані клітини перетворюють на ембріональні стовбурові. Зрілі і диференційовані клітини не можуть ділитися (у них свої завдання), стовбурові ж діляться скільки завгодно і можуть перетворитися на будь-який тип зрілих клітин. Стовбурові клітини, які отримують за допомогою молекулярно-генетичних маніпуляцій, називають індукованими плюрипотентними (тобто «всемогутніми»). Гени, за допомогою яких це роблять, самі керують активністю багатьох інших генів, допомагаючи звернути клітку в стовбуровий стан. Зазвичай такі гени працюють тільки під час ембріонального розвитку і потім все життя мовчать. Але якщо в клітку внести додаткові копії перепрограмуючих клітку генів, вони мовчати не будуть, і клітина омолодиться.
Взагалі кажучи, таких генів чотири, а не три, але дослідники скористалися тільки трьома. У піддослідних мишей механічно пошкоджували зоровий нерв, після чого в сітківку відправляли три вищезгадані «стовбурові» гени. Гангліонарні клітини, які отримували ці гени, не гинули після пошкодження і навіть відрощували нові відростки-аксони. Найголовніше, що у них змінювався епігенетичний малюнок на ДНК: вікові сліди у вигляді метильних міток зникали. Те, що справа була саме в епігенетичній регуляції, підтвердилося в експериментах, в яких у клітин відключали ферменти, що знімають мітки з ДНК - такі клітини не могли омолодитися, незважаючи на посилку зі «стовбуровими» генами. Іншими словами, перехід з дитячого стовбурового стану в більш зріле, здатність до регенерації і т. д. залежить від епігенетичних механізмів регуляції генетичної активності. Навіть якщо омолоджувальні гени працюватимуть, вони нічого не зможуть зробити без ферментів, які обслуговують клітинну епігенетику.
Омолодження гангліонарних клітин допомагає відновити зір. В іншому експерименті мишам створювали підвищений внутрішньоочний тиск, як при глаукомі. Через підвищений тиск гангліонарні клітини почуваються погано, у них відмирають аксони (і самі вони теж відмирають). Але якщо мишам з глаукомоподібною хворобою вводили «стовбурові» гени, зір у них відновлювався - не повністю, але приблизно наполовину від того, що було втрачено. Втім, тут треба мати на увазі, що експериментальна глаукома у мишей була на ранній стадії.
Аналогічний експеримент поставили зі здоровою мишкою середнього віку (тобто якою виповнився вже рік від роду). Гострота зору у неї вже впала на 15% порівняно з більш молодими п'ятимісячними особинами. Але після генетичної обробки зір у дорослої миші став, як у молодої. І з ДНК її гангліонарних клітин зникали вікові епігенетичні мітки.
Наскільки таке перезавантаження епігенетики можливе у людини, поки сказати важко. Можливо, в майбутньому подібним способом можна буде омолоджувати не тільки клітини сітківки, але взагалі будь-які клітини в будь-якому органі. Втім, буде дуже непогано, навіть якщо цей метод стане в нагоді тільки для лікування ранніх стадій глаукоми.
Результати досліджень опубліковані в Nature.