Метастазні клітини отримують у лімфатичній системі захист від окислювального стресу, чому підвищуються їхні шанси вижити в крові.
Блукаючі метастазні клітини часто осідають у лімфатичних вузлах, де і дають початок вторинній пухлині. Однак, на думку дослідників з Південно-західного медичного центру Університету Техасу, лімфатичні вузли і судини - це не тільки і не стільки пункт призначення для ракових клітин, скільки притулок, де можна відновитися після якихось неприємностей.
Метастазні клітини поширюються по тілу разом з кров'ю - іншого способу тут немає. Притому їх дуже багато гине в крові. Головна причина їхньої загибелі в крові - окислювальний стрес, коли через високий рівень кисню в клітці стає багато агресивних окислювальних молекули, так званих кисневих радикалів. Вони пошкоджують білки, ліпіди і нуклеїнові кислоти в клітці, через що в ній включається програма клітинного самогубства. Зіпсована клітина гине, тим самим не встигнувши нашкодити оточуючим. (Власне, один із способів боротьби зі злоякісними клітинами - це пробудження в них механізмів самознищення, які самі ракові клітини в собі успішно придушують.)
Є кілька механізмів клітинного самогубства, найвідоміший з них - апоптоз. Але якщо говорити, наприклад, про клітини меланоми, то вони, потрапивши в кров, гинуть від іншої «самогубчої» програми - ферроптозу. Для ферроптозу сигналом служать окислені ліпіди. І якщо клітинам меланоми дати речовину, переважну ферроптоз, а потім запустити в мишу, то ми побачимо, що метастазів у миші утворюється набагато більше, ніж якщо це будуть клітини, яких від ферроптозу нічим не захистили.
І ось тут дослідники помітили, що якщо звичайні, не захищені від ферроптозу меланомні клітини ввести мишам через лімфатичні судини, то метастазів теж вийде багато - як якщо б у ракових клітин був заблокований цей механізм самознищення. Отже, метастазна клітина може, принаймні, частину шляху виконати за лімфатичною системою, що підвищить її шанси вижити. Але що саме в лімфатичних судинах допомагає раковим клітинам уникнути суїциду?
Ферроптоз, як було сказано, починається з окислення ліпідів. Але ліпіди окисляються по-різному. Найлегше окислюються ненасичені ліпіди, тобто ті, до складу яких входять жирні кислоти з подвійними зв'язками між атомами вуглецю. Відповідно, поліненасичені ліпіди, у яких таких подвійних зв'язків багато, будуть окислюватися особливо добре. А ось ненасичені ліпіди, у яких таких зв'язків немає, будуть окислюватися погано. З іншого боку, як можна здогадатися за назвою, у ферроптозі бере участь залізо, і якщо його мало, то і ферроптоз буде йти погано.
У статті в Nature сказано, що заліза в лімфі приблизно в сто разів менша, ніж у крові. Що до ліпідів, то в лімфі вони знову ж таки в цілому менш насичені: у лімфі більше, ніж у крові, мононенасичених ліпідів, а в крові - поліненасичених. Подальші експерименти показали, що меланомні клітини в лімфі збагачуються мононенасиченими ліпідами; потрапивши в кров, такі клітини виживають з більшою ймовірністю. Те ж саме стосувалося і заліза - після того, як ракові клітини побували в середовищі без заліза, ферроптоз у них не запускався. Меланомні клітини з лімфатичних вузлів швидше створювали вторинну пухлину, і навіть за допомогою спеціальних ліків їх важче було спровокувати на самознищення за механізмом ферроптозу.
Іншими словами, ракові клітини в лімфатичній системі рятуються від передчасної загибелі. Тому вторинні пухлини і утворюються дуже часто в лімфатичних вузлах - тому що метастазні клітини тут виявляються найбільш життєздатними. Але з лімфи метастазна клітина цілком може вибратися в кровотік і заснувати ракову «колонію» в якомусь іншому місці: поблукавши за лімфатичною системою, клітина буде ще якийсь час під її захистом (тобто з невеликою кількістю заліза і більш-менш стійкими до окислення ліпідами).
Все це вдалося з'ясувати в експериментах на мишах, але, швидше за все, у людей спрацьовують ті ж механізми. Можливо, якщо якось подіяти на склад лімфи - наприклад, змінивши хворому дієту - то можна обмежити і появу вторинних пухлин. Також можливо, що обмежити таким чином метастази можна не тільки для меланоми, але і для інших видів раку - якщо інші види раку при розселенні по тілу теж користуються лімфатичним захистом.