ДНК мітохондрій і РНК вірусів можуть маскувати ефекти від мутацій, що потрапили в хромосомні гени - принаймні, в дріжджах.
Коли в 2003 році геном людини, нарешті, повністю прочитали, багато хто сподівався, що нас тепер чекає справжня лавина медичних інновацій, заснованих на коригуванні роботи різних генів. Дійсно, багато хвороб трапляються від того, що або сам білок несе в собі якийсь дефект, або організм виробляє цей білок не там і не в тих кількостях, які потрібні для нормального життя. Такі дефекти і аномалії часто відбуваються через те, що щось сталося в ДНК, а раз ми ДНК тепер знаємо від і до, значить, знаємо, де і що потрібно виправити.
Але згодом виявилося, що управління активністю генів набагато складніше, ніж вважали. По-перше, в самій ДНК є ділянки, які найсильнішим чином впливають на активність інших зон геному, і про багато з таких ділянок раніше або зовсім не знали, або їх вплив недооцінювали. Наприклад, буквально два місяці тому вчені з міжнародного дослідницького консорціуму FANTOM (Functional Annotation of the Mammalian genome) підбили підсумки багаторічних пошуків регуляторних послідовностей в ДНК людини, і цифри, звичайно, не можуть не вражати: промоторних регуляторних елементів виявилося 180 000, а енхансерних регуляторних елементів - 44 000.
По-друге, на синтез білка можуть впливати різноманітні регуляторні РНК, яких виявилося ціле море. По-третє, підстави в ДНК можуть бути модифіковані спеціальними епігенетичними мітками, які знову ж впливають на генетичну активність. Є й інші механізми, які втручаються в роботу генів, причому дослідники не перестають знаходити тут щось нове.
Ось, наприклад, як повідомляє Массачусетський технологічний інститут, його співробітники під керівництвом Девіда Гіффорда (David K. Gifford) і Джеральда Фінка (Gerald R. Fink) виявили, що позаядерна ДНК і РНК у дріжджів впливає на роботу генів, укладених у клітинному ядрі. Дослідники помітили, що якщо у дріжджів вирізати з хромосом якісь гени, то ефект від такої операції не можна пояснити одним лише зникненням вирізаних генів. Наприклад, коли зростання культури з покаліченими хромосомами порівнювали з ростом звичайних дріжджів, то виявлялося, що в одному випадку культура «генетичних інвалідів» зростала з тією ж інтенсивністю, що і культура звичайних дріжджів, в іншому випадку її зростання сильно сповільнювався, і найчастіше темпи зростання приймали якесь з проміжних значень між крайніми точками. Але гени при цьому видаляли завжди одні й ті ж самі. І виникає питання, як одна і та ж генетична операція може давати настільки різні ефекти.
Спочатку дослідники вирішили, що вся справа в якомусь РНК-вірусі, який подорожував по клітинах дріжджів: геном цього вірусу, представлений двоцепочковою РНК, цілком міг впливати на роботу дріжджового геному. Але потім генетики задумалися, а чи не можуть на роботу ядерного геному впливати власні позахромні елементи, укладені в мітохондріях?
Мітохондрії називають силовими станціями клітини, в них відбувається утворення головної енергетичної молекули, АТФ, всередині якої енергія запасена в зручній для вживання формі. При цьому у мітохондрій є власна ДНК зі своїми генами, і мітохондріальний геном досить сильно відрізняється від геному ядерного. Це, до речі, послужило однією з головних передумов теорії про симбіотичне походження мітохондрій - згідно з нею, мітохондрії колись були самостійними бактеріями, які з часом перейшли в підпорядкування предкам еукаріот, при цьому сильно спростившись.
Щоб перевірити, чи може ДНК мітохондрій впливати на ДНК ядра, дослідники вчинили наступним чином: вони видалили мітохондрії з клітин одного дріжджового штаму і дозволили їм вступити в статеві відносини з клітинами іншого штаму, у яких всі мітохондрії були при собі. У дріжджів, як відомо, крім вегетативного розмноження почкуванням або діленням, є і статеве розмноження зі злиттям гаплоїдних клітин, але в експерименті ядра у клітин дріжджів, що зливлися, не об'єднувалися, залишаючись розділеними. Потім дослідники змушували отриману двоядерну клітку ділитися, але так, щоб ядра від одного штаму опинялися разом з мітохондріями іншого штаму. Зрозуміло, що одним з дріжджових штамів був той, у якого з хромосом вирізали якісь гени. Ядро такого штаму комбінували з мітохондріями від різних інших ліній дріжджів; крім того, картину потім ще й ускладнили, додаючи до клітин вищезгаданий вірус.
У результаті дослідники переконалися, що так, дійсно, «зовнішня» ДНК з мітохондрій впливає на роботу «головних» генів з ядра; більш того, вченим вдалося навіть підрахувати, наскільки ця взаємодія впливає на кінцевий ефект. Так, якщо не брати до уваги мітохондрії, то відмінності в ефекті від видалення хромосомних генів можна пояснити на 40%. Якщо ж додати до аналізу мітохондріальну ДНК, то різноманітність результатів стає зрозумілою вже на 60%. Якщо ж врахувати вірус, то відмінності в різних лініях дріжджів можна описати на 90%. Причому вплив вірусу допомагав зрозуміти не тільки реакцію дріжджів на видалення хромосомних генів, але і відмінності між звичайними дріжджами, які не зазнали генетичної модифікації. Результати експериментів і математичні розрахунки, що дозволили оцінити вплив мітохондрій і вірусу на ядерну ДНК, дослідники опублікували в журналі PNAS.
Один з головних висновків, який з усього цього випливає, полягає в тому, що зміни в хромосомах і, наприклад, наявність вірусу в клітці можуть впливати на життя організму не порізно, а разом, доповнюючи і підсилюючи один одного. При цьому дослідники говорять тільки лише про вплив вірусної РНК, тобто життєдіяльність самого вірусу (наприклад, процеси, що супроводжують складання вірусних частинок і т. д.), тут ні при чому.
Крім того, дріжджі з віддаленими генами часом росли з тією ж активністю, що і звичайні дріжджі, тобто позахромосомні елементи, ДНК мітохондрій і РНК вірусу, маскували негативний ефект від генетичної операції. Зрозуміло, що це може мати безпосереднє відношення до того, як на нас діють мутації, успадковані або сприятливі - вплив таких мутацій може сильно змінюватися під впливом тих же мітохондрій або якихось вірусів, що опинилися в наших клітинах.
Ще раз підкреслимо, що мова йде не просто про підсумовування ефектів від мітохондрій і від хромосом, але про синергетичний вплив. (Хоча, звичайно, ці результати слід перевірити хоча б на клітинах тварин.) Все це ще сильніше заплутує картину генетичної регуляції, але це така парадоксальна наука, що чим більше в ній заплутуєшся, тим ближче опиняєшся до істини.