Далеко не всі мутації псують клітинні білки - але це не заважає їм робити клітку злоякісною.
Як ми знаємо, рак починається з мутацій: генетичні дефекти перетворюють здорові клітини на злоякісні, які починають нестримно ділитися, формуючи пухлину. (Варто уточнити, що в деяких випадках - наприклад, у разі онкозахворювань крові - ніякої твердої, оформленої пухлини немає, але злоякісні клітини, які не вміють нічого, крім як розмножуватися, поступово замінюють собою нормальні клітини імунної системи.)
На рівні генів і молекул в загальних рисах відбувається наступне: мутація потрапляє в ген білка, який керує поділом клітини, так що сам готовий білок стає занадто активним. Може бути інакше, коли мутація відключає ген, завдання якого - стежити, щоб клітина просто виконувала свою роботу і ніяк не думала про поділ. Зрозуміло, що вийде, якщо таке молекулярно-генетичне гальмо виявиться зламаним.
Так чи інакше, ми все одно говоримо про якийсь ген, в якому закодований якийсь білок. Але більша частина нашої ДНК - цілих 98% - це некодуюча ДНК, тобто в ній ніякі білки не записані. З іншого боку, мутацій у ракових клітинах дуже багато (деякі дослідники вважають, що близько сотні тисяч). І не всі вони потрапляють у гени.
Вже досить давно біологи і медики обговорюють генетичні дефекти, які можна знайти в ракових пухлинах, але які при тому виявляються в некодуючій ДНК. Проблема в тому, що такі мутації досить різноманітні - важко знайти двох онкологічних пацієнтів, у яких зміни в некодуючих областях геному були б однакові. І не дуже зрозуміло, що ці мутації роблять: чи дійсно вони грають на користь хвороби, або ж вони - просто шум?
У статті в Nature Genetics дослідники з Каліфорнійського університету в Сан-Дієго стверджують, що виявили цілих 200 мутацій у некодуючій ДНК, які саме що не просто шум. Втім, виявили - не зовсім точно слово, всі ці мутації вже були відомі і були записані в спеціальній базі даних TCGA (The Cancer Genome Atlas). Зараз же вдалося показати, що вони дійсно грають роль при онкологічних захворюваннях.
Як зазвичай роблять в подібного роду дослідженнях, автори роботи порівнювали генетику пухлин зі зразками здорових тканин, взятих у 930 пацієнтів. Однак було й дещо ще: порівнювали не просто «текст» геному, а й рівень генетичної активності. І виявилося, що 200 мутацій з некодуючих областей ДНК стимулюють роботу онкогенів - тобто тих генів, які допомагають пухлинам рости. (З цих двоста про одну раніше вже знали, що вона допомагає злоякісним клітинам, так що, строго кажучи, дослідники «зловили» не 200, а 199 мутацій.)
Однак знайти відповідність між мутацією і активністю онкогена все одно недостатньо, щоб говорити про однозначний причинно-наслідковий зв'язок: зрештою, в пухлинах трапляється величезна кількість генетичних дефектів, і тому дуже складно буває зрозуміти, яка роль конкретної похибки в ДНК. Тому три мутації перевірили в спеціальному експерименті з клітинними культурами: в лабораторні клітини спеціально вносили мутації і спостерігали, що вийде.
Виявилося, що обрані три мутації дійсно стимулюють активність онкогенів, серед яких були і ген DAAM1, який робить пухлини більш агресивними, допомагаючи їм проникати в навколишні тканини. Очевидно, всі інші мутації діють аналогічним чином, хоча їх теж слід таким же чином перевірити.
Тут може виникнути питання, як саме вони діють, якщо вони потрапляють в некодуючі області і, отже, ніяк не впливають на структуру білків. Але не будемо забувати, що в некодуючих зонах геному ховається безліч регуляторних послідовностей - самі вони дійсно нічого не кодують, але можуть впливати на активність кодуючих ділянок (тобто генів), причому вплив може поширюватися не тільки на ті гени, що знаходяться поруч з ними, але і на ті, які відстоять досить далеко.
Крім того, в ДНК записана інформація про так звані регуляторні РНК. Зазвичай, коли ми говоримо про РНК, то маємо на увазі ті, що служать шаблоном для синтезу білкових молекул або ж виконують допоміжних молекул при збиранні білків. Регуляторні ж РНК відрізняються від тих і від інших - вони діють самі, керуючи активністю різних генів. Мутації, що потрапляють в некодуючі ділянки ДНК, цілком можуть зіпсувати якийсь важливий регуляторний «рубильник», тим самим запустивши хворобу.
Надалі дослідники збираються з'ясувати, як взаємодіють між собою генетичні дефекти в кодуючих і некодуючих областях ДНК - дізнавшись, як вони діють разом і поодинці, ми краще уявимо собі, як з'являються і розвиваються пухлини і як від них найефективніше можна позбутися.