Нобелівську премію з фізіології та медицини присудили трьом дослідникам, чиї роботи допомогли нам зрозуміти, як працює біологічний годинник.
Життя на Землі від самого початку мало пристосовуватися до того, що день регулярно змінює ніч, а ніч змінює день. Майже всі живі істоти обзавелися спеціальним годинниковим механізмом, який перемикає організм з денного режиму в нічний і назад. Найнаочніша демонстрація того, як працює біологічний годинник, - чергування сну і пильнування. Але біологічний годинник - це не тільки сон. Відомо, що вдень і вночі у нас різна температура тіла, що вдень і вночі у нас по-різному працюють серце і судини, що обмін речовин підпорядковується добовим (або циркадним, або циркадіанним) коливанням. І те ж саме можна сказати про інші живі організми - про тварин і про рослини, про одноклітинних і багатоклітинних.
Те, що живий світ підпорядковується якомусь внутрішньому хронометру, помітили досить давно. Ще в першій половині XVIII століття французький астроном Жан-Жак де Меран звернув увагу на те, що рослини геліотропів, які повертають суцвіття слідом за сонцем і опускають своє листя на ніч, продовжують піднімати і опускати листя в повній цілодобовій темряві. Іншими словами, справа зовсім не в тому, є сонце чи ні, а в якомусь внутрішньому механізмі. Але що це за механізм? Адже ні рух листя, ні коливання температури тіла, ні сон - це не механізм, це лише слідства його функціонування.
На початку 70-х років минулого століття генетикам вдалося знайти зону в геномі дрозофіл, яка керувала добовими ритмами. Якщо в цю геномну зону потрапляли якісь зміни, добовий ритм мух виходив з 24-годинного розкладу, так що одні мухи жили так, як якщо б в добі було менше годин - наприклад, всього 19, а для інших мух доба збільшувалася до 29 годин. Очевидно, вся справа була в якомусь гені, який тут знаходився. Він отримав назву period або per.
У 1984 році нинішні нобелівські лауреати - Джеффрі Холл (Jeffrey C. Hall) і Майкл Росбаш (Michael Rosbash), які тоді працювали в Брандейському університеті, і Майкл Янг (Michael W. Young) з Рокфеллерівського університету - повідомили відразу в двох статтях, що їм вдалося визначити точно, де геноміт, де Генкфеллерівського університету - повідомили відразу в двох статтях, що їм вдалося визначити. Згодом Хол і Росбаш зуміли показати, що рівень білка PER у клітинах коливається залежно від часу доби: вночі його стає все більше, а вдень, навпаки, все менше і менше. Ось, здавалося б, прекрасна молекулярна пружина, що визначає хід біологічного годинника.
Але чому білка стає то більше, то менше? Найпростіше було б пояснити це негативним зворотним зв'язком. Як відомо, багато білків блокують роботу власних генів: якщо білкових молекул стає занадто багато, вони пригнічують активність власного гена, і не дають синтезувати нові копії РНК (нагадаємо, що РНК-копія потрібна для синтезу білка, без РНК ніякого білка не вийде).
Одночасно в клітці працюють молекулярні машини, що розщеплюють білки, і білок PER в тому числі. Його стає все менше, і врешті-решт він звільняє власний ген, так що той починає знову працювати - цикл повторюється. Сам білок PER може взаємодіяти і з іншими генами, підвищуючи або знижуючи їх активність, а ті, в свою чергу, можуть працювати ще з якимось набором генів - таким чином, за рахунок коливань PER можна налаштувати роботу безлічі внутрішньоклітинних процесів. Заодно зауважимо, що в такій моделі зміна дня і ночі взагалі не потрібна - циклічні молекулярні зміни відбуваються самі по собі, хоча, звичайно, насправді в живих організмах час доби, тобто режим освітленості впливає на роботу циркадних молекул.
Модель, в якій білок PER управляє власною концентрацією, легко і витончено пояснювала функціонування добових ритмів, але спочатку в ній були деякі білі плями. Якщо згадати, що білки синтезуються в цитоплазмі клітини, а ДНК сидить у клітинному ядрі, то виникає питання: як PER проникає в ядро? Те, що він проникає, довели ті ж Холл і Росбаш, але хто йому допомагає туди проникнути? Загадка вирішилася в 1994 році, коли Майкл Янг знайшов білку PER помічника - ним виявився ген timeless і його білок TIM, який, як виявилося, абсолютно необхідний для нормального ходу біологічного годинника. Щоб проникнути в ядро, білку PER потрібен білок TIM. Згодом Майкл Янг знайшов ще один важливий добовий білок - DBT, кодований геном doubletime. Завдання білка DBT - робити так, щоб PER накопичувався і руйнувався відповідно до 24-годинного циклу. Іншими словами, DBT контролює точність ходу біологічного годинника.
Звичайно, це не всі білки, від яких залежать добові ритми; зокрема, як ми говорили вище, є спеціальні молекули, які повідомляють годинниковому механізму, чи багато зовні світла (білки, які синхронізують апарат біологічного годинника з часом доби, теж відкрили Холл, Росбаш і Янг). Тим не менш, принципова схема залишилася незмінною: щоб добові ритми працювали, потрібен PER, якого в клітці то багато, то мало, потрібен TIM, які допоможе PER проникнути в ядро, і потрібен DBT, який стежить за частотою PER. І, що важливо, схема ця виявилася універсальною - не тільки у дрозофіл добовий годинник працює за такою схемою, але взагалі у всіх живих істот.
Звичайно, тут варто нагадати, наскільки багато знання циркадного механізму означає для медицини. Останнім часом ми все частіше чуємо про те, які проблеми можуть виникнути через зламаний біологічний годинник - що не дивно, якщо врахувати, скільки всього від них залежить. І мова не тільки про порушення сну; є дані, що через проблеми з добовими ритмами підвищується ймовірність онкологічних захворювань, і що засмучений біологічний годинник сприяє накопиченню зайвого жиру - з усіма витікаючими метаболічними проблемами.
Звичайно, щодо добових ритмів є ще маса питань, пов'язаних з їх регуляцією і налаштуванням, з ієрархією і взаєминами годинників з різних органів і тканин; нарешті, є крім добових ритмів, є і місячні, і сезонні, і очевидно, що вони якось спілкуються з добовими «колегами».
Однак все це не скасовує того очевидного факту, що Холл, Росбаш і Янг розкрили глибинну суть однієї з найбільш фундаментальних властивостей всіх живих організмів, а зростаюча день від дня кількість статей на тему біологічного годинника говорить про те, що нинішнім лауреатам вдалося створити цілий напрямок у сучасній біології.
За матеріалами Нобелівського комітету.