Аналог генетичної літери, що викликає багато мутацій у вірусів грипу, може бути ефективний і проти нового коронавірусу.
Потрапивши в клітку, будь-який вірус починає синтезувати свої білки і копіювати свою нуклеїнову кислоту. Потім нові копії вірусного геному одягнуться в структурні вірусні білки - сформуються нові вірусні частинки, які вийдуть з клітини. При цьому часто у вірусів у геномі закодовано власний фермент, який будує копії їх нуклеїнової кислоти. У разі коронавірусів і ряду інших РНК-містять вірусів цей фермент називається РНК-залежна РНК-полімераза: вона на одній молекулі РНК (молекулі-шаблоні) будує нову молекулу РНК - синтезує полімерну РНК з безлічі мономерів-рибонуклеотидів. РНК-залежна РНК-полімераза - суто вірусний винахід, у клітинах РНК синтезується на ДНК, а не на інший РНК; тож якщо ми заблокуємо вірусний фермент, ми завадимо вірусу розмножуватися.
Як було сказано, вірусна полімераза використовує рибонуклеотиди, тому їй можна підсунути молекулу-аналог якогось рібонуклеотиду, щоб фермент вбудовував аналог у зростаючу РНК і тим самим викликав у ній множинні мутації, роблячи вірус просто нежиттєздатним. Використання аналогів нуклеотидів, тобто аналогів генетичних букв - звичайний метод, який широко використовують у всіх молекулярно-біологічних лабораторіях, де вивчають білки-полімерази, що синтезують ДНК і РНК. Звичайно, якщо ми хочемо використовувати аналог нуклеотиду як ліки, то важливо, щоб він взаємодіяв тільки з вірусним ферментом.
У жовтні минулого року в Science Translational Medicine з'явилася стаття про молекулу EIDD-2801: у клітці вона перетворювалася на N4-гідроксицитидин - аналог однієї з генетичних букв, пов'язаний з цукром рибозою. Виявилося, що цей аналог ефективно пригнічує розмноження вірусів грипу А і В, причому EIDD-2801 ефективно працювала не тільки в клітинних культурах, а й у хворих тхорів (їх використовують у «грипозних» експериментах тому, що тхори хворіють на грип так само, як люди).
Віруси грипу - теж РНК-віруси, що використовують РНК-залежну РНК-полімеразу. Чи можна використовувати молекулу, що подіяла на них, також і проти інших РНК-вірусів з аналогічним ферментом? Тільки що в тому ж Science Translational Medicine вийшла стаття, в якій описано, як EIDD-2801 працює проти коронавірусів. Автори з першої, «грипозної» статті разом з колегами з Університету Північної Кароліни в Чапел-Хілл відчували EIDD-2801 на клітинах людських легких, заражених новим коронавірусом SARS-CoV-2 - і молекула-аналог дійсно пригнічувала в них розмноження вірусу.
Крім того, EIDD-2801 давали мишам, зараженим двома іншими відомими коронавірусами, SARS-CoV і MERS-CoV, перший з яких був причиною спалаху атипової пневмонії в 2002-2003 рр., а другий викликає дуже небезпечний близькосхідний респіраторний синдром з 30-відсотковою летальністю; обидва віруси сильно вражають легкі.
Але якщо EIDD-2801 давали мишам між 12 і 24 днями після інфікування, то віруси пошкоджували легкі значно слабші, самих вірусних частинок у легких утворювалося менше, а миші менше втрачали у вазі - тобто хворобу переносили краще.
Автори роботи пишуть, що EIDD-2801 провокувала багато мутацій у вірусній РНК, при цьому клітинна РНК залишалася неушкодженою. (Втім, нешкідливість EIDD-2801 потрібно буде ще перевірити - в лютому в журналі Antimicrobial Agents and Chemotherapy виходила стаття, в якій говорилося, що N4-гідроксицитидин може погано позначатися на РНК, яка синтезується в мітохондріях.)
Але EIDD-2801 - не єдиний аналог генетичної літери, який намагаються використовувати проти коронавірусів. Зовсім недавно ми писали про ще один такий аналог під назвою ремдесивір, який блокує інфекцію SARS-CoV-2 в культурі клітин людини і мавпи і з яким вже йдуть клінічні випробування в Китаї і США.
Однак віруси швидко змінюються, і до ремдесивира у них з'являється стійкість - як, втім, і до EIDD-2801. Але при цьому якщо у вірусу виникла стійкість до ремдесивира, він стає більш чутливий до EIDD-2801, і навпаки, так що, ймовірно, обидві речовини будуть використовувати разом - якщо клінічні випробування EIDD-2801, які скоро повинні ось-ось початися, дадуть позитивні результати.