Ще не встигнувши як слід влаштуватися в тканинах молочної залози, ракова пухлина вже відправляє свої клітини мандрувати по організму в пошуках місць для метастазів.
Рак починається з того, що в якомусь органі деякі з клітин «божеволіють» і починають постійно ділитися; поступово тут формується пухлина, яка росте, і при несприятливому розвитку подій починає врешті-решт випускати з себе мандрівні клітини, які блукають по організму в пошуках місця для метастазів. Знайшовши, де їм осісти, такі клітини утворюють нові пухлини, які називають вторинними. (В даному випадку ми говоримо тільки про ті злоякісні захворювання, для яких властиві оформлені слідові, тобто «тверді» пухлини; до цієї групи не належать, наприклад, різноманітні лейкози.)
Тут важливо, що первинна пухлина, яка виникла «з нуля», повинна пройти якийсь розвиток, перш ніж почати метастазувати. Однак якийсь час тому дослідники з Регенсбурзького університету з'ясували, що рак молочної залози здатний створювати метастази на найбільш ранніх етапах свого існування, коли найпопулярнішої пухлини, по суті, ще немає, а є невеликий раковий «зародок». За статистикою таке відбувається у 5% хворих, що не так вже мало, якщо врахувати порівняно широку поширеність злоякісної пухлини грудей. Яким же чином незрілому раку вдається створювати цілком готові метастазні клітини?
На це питання відповідають дві статті в Nature (1 і 2), опубліковані співробітниками Медичного центру Маунт Сінай спільно з колегами з Університету Регенсбурга. Експерименти ставили на мишах з інвазивною протоковою карциномою людини - це найбільш поширена форма раку молочної залози. Загалом вдалося показати, що раннє метастазування пов'язане з гіллям залізистих протоків, що саме по собі цілком нормальний процес. Щоб протоки залози розвивалися і розгалужувалися, її клітини зазнають складного перетворення, зване епітеліально-мезенхімальним переходом, суть якого в тому, що епітеліальна клітина набуває деяких невластивих їй рис - наприклад, після такого переходу вона може куди-небудь поповзти. У нормі вона підпорядковується молекулярним інструкціям, які вказують їй напрямок руху; в результаті тканини навколо соска стають пронизані безліччю молочних канальців-протоків.
Весь процес контролюється безліччю сигнальних білків, серед яких виділяються два, звані р38 і HER2. Коли потрібно, щоб клітина епітелію молочної залози набула рухливості, р38 відключається і замість нього вмикається HER2 - саме він запускає вищезгаданий епітеліально-мезенхімальний перехід. Коли потреба в повзаючих клітинах зникає, р38 вмикається, а HER2 засинає. Нормальний процес формування залізистих протоків спирається на поперемінне включення і вимикання цих двох білків. Але якщо в залізі з'являються злоякісні клітини, то р38 відключається вже, а HER2 починає працювати понаднормово, так що клітини в підсумку повзуть і повзуть - і опиняються в кровотоку, який приносить їх в легкі (найбільш часте місце для «грудних» метастазів), кістковий мозок тощо.
Зовнішнім поштовхом служить гормон прогестерон: він потребує молочну залозу до перебудови, включаючи HER2, але, як ми щойно сказали, якщо в залізі вже є ракові клітини, прогестерон заодно допоможе їм вирушити в дорогу. Причому відбувається все це саме на зовсім ранніх стадіях хвороби, коли пухлина поки ще тільки в зачатку і щільність клітин в ній дуже невелика.
Розросла і досить щільна пухлина поводиться інакше - тепер її клітини замість того, щоб вирушати в дорогу, починають посилено ділитися, хоча HER2 в них як і раніше працює, і навіть сильніше, ніж раніше. Автори роботи підкреслюють, що клітини з «раннього раку» більш схильні до міграцій і засновують більше вторинних вогнищ хвороби, ніж клітини з щільних, сформованих пухлин, і що, щонайменше, 80% метастазів можна віднести саме на рахунок таких ранніх мандрівних клітин.
Дослідники стверджують, що, хоча експерименти ставили на мишах, результати цілком можна поширити і на клініку: рак тваринам прищеплювали за допомогою людських злоякісних клітин, і первинні пухлини і мандрівні клітини були схожі на ті, які з'являються у людей.
Варто також відзначити, що клітини, які розповзалися по організму і осідали в різних інших місцях, не відразу починали розростатися в нову пухлину - якийсь час вони перебували в сплячому стані. Це важливо, тому що зазвичай протиракова терапія не бачить такі клітини, так що в результаті навіть після знищення первинної пухлини у людини можуть несподівано з'явитися вторинні вогнища з клітин, які прокинулися, які розселилися по нових місцях ще на самому початку хвороби. У перспективі дослідники збираються дізнатися, що саме «будить» сплячі клітини і чи можна зробити якось так, щоб їх сон став вічним.