Для дуже важливих генів у геномі припасено відразу кілька регуляторів - на випадок непередбачених ситуацій.
Наші гени працюють з різною активністю, іноді слабшою, іноді сильнішою, залежно від умов середовища і внутрішніх потреб клітини. Але самі себе гени регулювати не можуть, і тому в ДНК є ще спеціальні регуляторні ділянки - особливі послідовності нуклеотидів, які не кодують жодних білків, але впливають на активність генів. Такі регуляторні ділянки бувають різних видів, і досить велика їх група отримала назву енхансерів («підсилювачів»).
Однак не варто думати, що одному гену відповідає один регулятор-енхансер. Біологи вже давно з'ясували, що дуже часто один і той же ген підпорядковується кільком енхансерам. Але чому їх багато? Можна припустити, що ми маємо справу просто з надлишком регуляторних елементів, які копіюють функції один одного - але чи так воно насправді?
Все виглядає загадково ще й тому, що енхансери нерідко виявляються виключно консервативні з точки зору еволюції: тобто один і той же енхансер буде майже однаковим у людини і у миші, і таких у нас з мишами можна нарахувати кілька сотень. Це означає, що вони залишалися незмінним майже 80 млн років, з тих пір, як по Землі ходив загальний предок приматів і гризунів. А якщо якась ділянка в ДНК залишається так довго незмінною, то вона, отже, вкрай важлива. Виходить парадоксальна ситуація - абсолютно необхідний надлишок регуляції: якщо взяти і відключити один з нібито надлишкових елементів, наслідки для організму повинні бути катастрофічними.
Дослідники з Національної лабораторії імені Лоуренса в Берклі разом з колегами з інших наукових центрів саме так і вчинили: по черзі вимикали у мишей чотири дуже консервативних енхансери, які контролюють розвиток мозку. На мишах, однак, це ніяк не позначилося - принаймні, зовні тварини виглядали цілком здоровими. Але, можливо, зміни у мишей насправді були, просто їх важко помітити? І, можливо, щоб побачити значні зміни, потрібно відключати енхансери не поштучно, а пачками?
У наступному експерименті в якості мішені вибрали чотири енхансери, що регулюють активність гена Arx - про нього відомо, що він необхідний як мишам, так і людям для нормального розвитку мозку і статевої системи. Енхансери видаляли і поодинці, і попарно, але, як говориться в статті в Cell, миші знову вийшли цілком нормальними, здоровими і плодовитими. Тим не менш, коли мозок тварин розглянули більш детально, то знайшли явні зміни: при поштучному вимиканні регуляторних елементів в одному випадку у мишей з'являлися дефекти в гіпокампі, в іншому випадку у них виявлялося порівняно мало нейронів, що використовують в якості нейромедіатора ацетилхолін.
Очевидно, і те, і інше повинно було б позначитися на поведінці тварин (гіпокамп, як ми знаємо, один з головних центрів пам'яті). До речі, такі ж зміни в мозку виявляють у людей з деменцією та епілептичними розладами. Лабораторні миші залишалися зовні нормальними - проте лабораторія є лабораторія, і, швидше за все, дефекти в розвитку зіграли б свою роль, якби тварини жили на волі.
Крім дуже консервативних, тобто дуже схожих, енхансерів у нас з мишами близько ста тисяч не дуже консервативних, які виконують однакові функції, контролюють однакові гени, але при цьому помітно відрізняються один від одного. В іншій серії експериментів дослідники займалися якраз такими, не дуже консервативними регуляторними елементами. У мишей вирізали з ДНК по одному з десяти енхансерів, яким підпорядковуються гени, що керують розвитком кінцівок. І знову-таки миші опинилися без видимих дефектів.
Але потім автори роботи звернули увагу на пару регуляторних елементів, які під час формування кінцівок були активні в один і той же час - і коли цю пару вимкнули відразу, дефекти не забарилися проявитися: у тварин стали з'являтися зайві пальці і змінилася довжина кісток. Тобто обидва енхансери явно копіювали один одного в роботі.
У статті в Nature йдеться, що регуляторна надлишковість - звичайна властивість геному, принаймні, у ссавців: гени, які контролюють особливо важливі епізоди ембріонального розвитку, забезпечені п'ятьма і більше регуляторами-енхансерами, які працюють в один і той же час і в одному і тому ж місці. При всьому при тому аналіз послідовностей показує, що такі енхансери більш-менш консервативні, тобто зміни в них не вітаються, і кожен з них повинен працювати, як працював завжди.
Насправді те, що регуляція генів надлишкова, не зовсім новина. Але зараз цю надлишковість вдалося показати в явному вигляді на прикладі енхансерів, які беруть участь в абсолютно різних процесах. І одночасно вдалося продемонструвати, що регуляторні елементи зовсім не копіюють один одного в один.
З одного боку, кожен з них працює як запасний гравець: якщо хтось вийде з ладу через мутацію, його роботу почне виконувати другий, третій, четвертий і т. д.; чим важливіше завдання, яке виконує ген, тим сильніше у нього «страховка». З іншого боку, як було показано в експериментах з «мозковими» енхансерами, їх функції перекриваються не повністю. Умови, в яких живемо і ми, і миші, і взагалі всі тварини, надзвичайно різноманітні, і додаткові генетичні регулятори стають важливі саме в дуже широкому контексті, з величезним числом діючих факторів, які не завжди можна врахувати в експериментальних умовах.
З практичної ж точки зору варто сказати, що чим більше ми дізнаємося про надмірні енхансери, тим краще станемо розуміти, як боротися з різноманітними важкими захворюваннями, які, як ми знаємо, теж залежать від безлічі умов.