Вікове накопичення в клітинах неправильно згорнутих білків пов'язують з аномаліями в білоксинтезуючих машинах.
Старіння описують по-різному, залежно від того, чи ми розглядаємо організм в цілому, окремі органи, клітини або спускаємося на рівень молекул. Відповідно, у нас виходить цілий набір причин старіння; якщо дивитися з точки зору молекулярної біології та біохімії, то це і накопичення мутацій в ДНК, які клітина вже не може виправити, і епігенетичні модифікації, які змінюють активність генів, і фоновий окислювальний стрес, який посилюється через те, що антиоксидантні системи починають працювати все гірше, і поява великої кількості неправильно згорнутих білків.
Звичайно, всі ці причини тісно пов'язані один з одним, крім того, завжди виникає питання, чому так відбувається, тобто які тут є причини більш глибокого порядку. Наприклад, ми сказали про неправильно згортані білки. Відомо, що будь-який білок працює тільки в потрібній просторовій формі: амінокислоти в поліпептидному ланцюгу взаємодіють один з одним, стягують і скручують різні ділянки білкової молекули, і в результаті білок згортається в складну грудку, або складну нитку, або в плоский довгий лист. Але буває так, що згортання йде неправильно, і білок не тільки не може виконувати свої прямі обов'язки, він часом починає шкодити: у клітці утворюються токсичні комплекси неправильно згорнутих молекул, через які вона починає хворіти і врешті-решт гине. Найвідоміші приклади тут - це нейродегенеративні захворювання, такі, як хвороба Альцгеймера. Але взагалі накопичення в клітці неправильно згорнутих білків (які не обов'язково мають відношення до хвороби Альцгеймера та ін.) - одна із загальних ознак старіння. Чому вони накопичуються?
Причина не обов'язково в мутаціях, які змушують білки згортатися неправильно. У клітини є спеціальні сміттєзбиральні системи, які своєчасно позбавляють її від подібних білків - з віком такі системи все частіше дають збій. Інше пояснення - зміни в окислювально-відновлювальному потенціалі там, де білки згортаються, тобто в ендоплазматичній мережі клітини. Співробітники Стенфордського університету пропонують ще один варіант - у статті в Nature вони пишуть, що вікові дефекти в згортанні (або фолдингу) білкових молекул починаються ще під час їх синтезу на рибосомах.
Як ми знаємо, рибосоми - це такі великі і складні молекулярні комплекси, які їдуть по матричній РНК (мРНК) і збирають з амінокислот поліпептидний ланцюг. Рибосоми читають код білка, скопійований з ДНК в мРНК, і відповідно до того, що вони прочитали, беруть ту чи іншу амінокислоту і з'єднують її з попередньою (там є багато особливостей і тонкощів, які ми зараз опустимо). По одній мРНК одночасно їде багато рибосом, і їдуть вони досить швидко. З кожної рибосоми звисає зростаючий поліпептидний ланцюг, який у міру росту починає згортатися: синтезований білок намагається увійти в правильну, функціональну 3D-конформацію.
Дослідники поспостерігали, що відбувається з синтезом білка в старіючих дріжджах і хробаках-нематодах Caenorhabditis elegans. Виявилося, що з віком рибосоми починають періодично гальмувати і часто стикаються один з одним (тобто задня наздоганяє передню). Поява більшого числа неправильно згортаних білкових молекул пов'язана якраз з рибосомними гальмуваннями і зіткненнями: амінокислоти в зростаючому поліпептидному ланцюгу встановлюють неправильні контакти один з одним. І нехай навіть частка неправильно згорнутих білків буде невеликою - всього близько 10% від всіх синтезованих поліпептидних ланцюгів, цього вже буде достатньо, щоб сміттєзбиральна система перестала з ними справлятися і в клітці почали накопичуватися неробочі і небезпечні білкові молекули. (Синтез білка йде на мембранах ендоплазматичної мережі, так що пояснення з окислювально-відновлювальним дисбалансом може доповнювати загальну картину.)
Оскільки синтез білка на рибосомах (або трансляція) - один з фундаментальних процесів життя, і у всіх еукаріот, до яких відносяться і черв'яки, і дріжджі, і люди, трансляція більш-менш схожа, то, швидше за все, в старіючих людських клітинах відбувається те ж саме. Правда, тут виникає інше питання: а чому, власне, рибосоми з віком починають гальмувати? Кожна рибосома - величезний комплекс з декількох спеціальних РНК і восьми десятків білків, що сидять на цих РНК; крім того, в трансляції беруть участь ще й інші службові РНК і білки. Хто з них винен у уповільненні рибосоми і чому? Поки що відповіді тут немає. Однак відомо, що якщо дріжджі набувають мутації, які продовжують життя - а деякі з таких мутацій добре вивчені - то дріжджові рибосоми приходять в норму. Ймовірно, з цих мутацій і можна почати розшифровувати механізм старіння рибосом.