Ще два-три роки зусиль - і ми зможемо отримувати ліки на основі опіумних алкалоїдів без використання рослинної сировини. На допомогу прийдуть модифіковані дріжджі, які синтезуватимуть морфін зі звичайного цукру.
Бактерії і дріжджі давно стали зручним об'єктом для генетичних і біоінженерних експериментів - дослідники вторгаються в їх геном, змінюють метаболічні шляхи, змушують бактеріальні і дріжджові клітини активніше синтезувати якісь речовини, а то і зовсім примушують їх робити такі молекули, які їм самим не потрібні, зате можуть стати в нагоді в хімічній промисловості.
Зазвичай у таких випадках мова йде про штучне паливо - тут можна згадати роботу співробітників Мічиганського університету, які повідомили позаминулого року, що їм вдалося сконструювати мікробіологічний реактор, в якому гриби і модифіковані кишкові палички переробляли деревину в достутанол. Більш того, того ж року в журналі PNAS і ACS Synthetic Biology були опубліковані статті, де описувалися бактерії, здатні до синтезу вуглеводнів дизельного палива і ракетного палива.
Але паливні вуглеводні - не єдине, на що можна перепрограмувати мікробів. Дослідники з Каліфорнійського університету в Берклі разом з колегами з Університету Конкордія повідомляють в журналі Nature Chemical Biology, що їм вдалося створити дріжджі, які в принципі можуть робити морфін та інші опіатні алкалоїди. Тим, хто відразу подумав про наркотики, нагадаємо, що і морфін, і героїн, і інші опіати відносяться до групи бензилізохінолінових алкалоїдів, і разом з хімічними «родичами» вони утворюють велике сімейство майже в 2 500 тисячі молекул - і, що найголовніше, до них же відноситься така речовина, як тебаїн. Чудовий він тим, що служить речовиною-попередником для відомих знеболювальних, оксикодона і гідрокодона, а також ще для ряду антибіотиків, спазмолітичних і протиракових ліків.
Бензилізохінолінові алкалоїди володіють складною молекулярною структурою, і синтезувати їх штучно, «з нуля», досить непросто і дорого. Так що все зводиться в результаті до натуральної сировини, отриманої з рослин, то пак з опійного маку. З іншого боку, у препаратів, зроблених на основі рослинних опіумних алкалоїдів, часто бувають неприємні побічні ефекти (виникнення залежності - один з них). Тому медики давно мріють про те, що генна інженерія зможе підправити природний біосинтез опіатів, зробивши їх більш безпечними. Сучасна генна інженерія давно працює з рослинами, але виявилося, що в разі опіумного маку змусити його синтезувати те, що потрібно біоінженерам, знову ж таки не так-то просто.
В результаті дослідники вирішили спробувати щастя з дріжджами. Однак для того, щоб вони почали синтезувати морфін, потрібно забезпечити їх генами, необхідними для виконання 15 хімічних перетворень. У цьому виробничому ланцюжку є важливий пункт, який ділить його на дві частини - до молекули під назвою S-ретикулін і після неї. Сам S-ретикулін з'являється в результаті перетворень амінокислоти тирозину, після чого нам потрібно вибрати, що саме має з нього вийти: один хімічний шлях веде до морфіну і кодеїну, інший - до протиракових речовин і антибіотиків.
Минулого року біологам зі Стенфорда вдалося забезпечити дріжджів генами, необхідними для останніх стадій синтезу морфіну з тебаїну. Минулого місяця Вінсент Мартін (Vincent Martin) і його колеги з Університету Конкордія повідомили, що їхні дріжджі навчилися виконувати всю другу половину перетворень, тобто перетворювати ретикулін на морфін. Але з першим етапом, з отриманням ретикуліну з тирозину, все виявилося набагато складніше. Каменем спотикання стала реакція перетворення тирозину в молекулу під назвою леводопа (L-Dopa) (яка, до речі, використовується як противопаркинсоническое засіб). Схожу реакцію можна запустити в бактеріях, але бактеріальний фермент при перенесенні його в дріжджі працював погано, якщо взагалі працював.
Рішення прийшло, коли спробували знайти якийсь інший фермент, який функціонував би схожим чином. Ним виявилася тирозинова гідроксилаза з цукрових буряків, яка дуже добре себе почувала в дріжджовій клітці. Більш того, фермент вдалося навіть поліпшити за допомогою мутацій, після якого кількість синтезованої леводопи в дріжджах потроїлася. Робота ще не цілком завершена: у першій частині синтезу морфіну є ще одна маленька тонкість, пов'язана з перетворенням S-ретикуліну на R-ретикулін - саме останній і служить сировиною для подальших реакцій. Однак тут ніяких проблем не передбачається: співробітникам Університету Калгарі вдалося знайти рослинний фермент, що здійснює це перетворення, і є всі підстави вважати, що він легко «приживеться» в дріжджах. Автори роботи вважають, що повний хімічний ланцюжок отримання морфіну вдасться помістити в клітини грибів за 2-3 роки експериментів - і тоді у нас будуть дріжджі, який дозволять отримувати морфін з цукру (амінокислота тирозин, про яку ми говорили вище, синтезується з глюкози в ході звичайних біохімічних реакцій клітини). Схожі досліди ведуться і з бактеріями, але в них вдалося засунути тільки першу половину перетворень, до R-ретикуліну включно.
Зрозуміло, справа не стільки в морфіні, скільки в самій можливості дешево отримувати різні ліки на основі опіатних алкалоїдів. Крім того, маючи справу з дріжджами, відносно просто вводити необхідні модифікації в структуру молекул, оптимізуючи її і позбавляючись від побічних ефектів. Але, з іншого боку, проблему біобезпеки ніхто не скасовував, і тепер саме час подумати, як зробити так, щоб у майбутньому такими мікроорганізмами не змогли скористатися для виробництва наркотиків. Швидше за все, клітини забезпечать якимось генетичним перемикачем, який дозволить включати ланцюжок морфінового синтезу лише за певних умов, можливих тільки в спеціалізованих лабораторіях.