Хвороба Альцгеймера страшна не стільки білковими відкладеннями в мозку, скільки невеликими молекулярними комплексами, які якраз і отруюють нейрони. Якщо запобігти появі таких комплексів, то можна зупинити і саму хворобу.
Хвороба Альцгеймера відноситься, на жаль, до невиліковних нейродегенеративних захворювань, які обумовлені цікавою, але досить неприємною здатністю деяких білків набувати патогенну просторову конформацію. Просторова конформація - це те, як згорнуто амінокислотний ланцюг білкової молекули. Від тривимірного укладання білка залежать його властивості і функції, взаємодії з іншими білковими (і не тільки) молекулами.
При нейродегенеративних хворобах білки в нейронах набувають такої конформації, через яку вони злипаються один з одним і утворюють нерозчинні комплекси, що розростаються потім в бляшки, фібрили тощо. Досить довго думали, що клітини гинуть саме через накопичувані білкові відкладення. Однак потім виявилося, що, у всякому разі, при синдромі Альцгеймера, молекулярні події розвиваються в дві стадії. Злипаючись, патогенний білок бета-амілоїд утворює нітевидні комплекси - фібрили. Але навколо все одно залишається багато амілоїдних молекул, які ще не встигли провзапозичити один з одним. І ось для них отримана нитка служить платформою для складання: вільні молекули взаємодіють з нею, змінюють конформацію на патогенну, і формують невеликі олігомірні комплекси-кластери, які можуть існувати в плаваючому, розчинному стані. Згідно з останніми даними, саме такі невеликі кластери мають високу токсичність, і саме вони - а не нити і бляшки, які випали в осад - якраз і шкодять нейронам.
Плаваючі олігомери зрештою дають початок новим нерозчинним фібриллам, на яких знову починається стадія олігомірних кластерів, що отримала назву стадії вторинної нуклеації. Очевидно, що з кожною новою ниткою кількість токсичних кластерів буде рости в багато разів, багато разів - цей цикл можна уподібнити ланцюгової реакції. І якщо раніше шукали ліки, які запобігали б появі горезвісних фібрил і бляшок, то тепер все частіше говорять про те, що потрібно знайти засіб, що переважає другу стадію - так ми швидше зможемо перешкодити загибелі нейронів і затримати розвиток хвороби.
І тут великого успіху вдалося досягти міжнародній групі дослідників з Кембриджського університету, Каролінського інституту, університетів Лунда і Уппсали. У статті в Nature Structural & Molecular Biology Семюел Коен (Samuel Cohen) і його колеги описують дію людського шаперона Brichos. Шаперонами називають білки, які допомагають іншим білкам у буквальному сенсі «тримати форму»: якщо якийсь білок раптом придбав неправильну, нефункціональну, шкідливу просторову конформацію, то шаперон допоможе її виправити, а заодно і запобігти агрегації білкових молекул в марні грудки.
Але в даному випадку шаперон Brichos діє інакше. Він сідає на готову альцгеймеричну фібрилу якраз в тих місцях, де відбувається ініціація нових кластерів з вільно плаваючих молекул бета-амілоїда. У результаті цикл ланцюгової реакції розмикається - кожна патогенна молекула змушена формувати токсичний кластер без допомоги вже готової фібрили, а в цьому випадку процес йде набагато, набагато повільніше.
Шаперонний білок протестували на мишах, у яких в мізках був запущений альцгеймероподобний процес. Виявилося, що, хоча нові фібрили і з'являлися, нейрони залишалися стійкими і не гинули, як якби токсичний ефект від хвороби зникав. Очевидно, все відбувалося так, як і планувалося: через білка-інгібітора сильно падала концентрація олігомірних отруйних комплексів.
Тепер залишилося тільки зрозуміти, як використовувати шаперон Brichos в практичних цілях - якщо вже він вже є у людини, чи не можна якось стимулювати його активність при нейродегенеративних процесах? Однак головний результат роботи, за словами її авторів, навіть не в тому, що їм вдалося показати корисну дію цього білка, а в тому, що вони розробили метод, який дозволить цілеспрямовано шукати молекули з такими ж властивостями. Дослідники змогли побудувати модель, що описує молекулярні процеси в обох випадках: і тоді, коли хвороба розвивається як зазвичай, і тоді, коли стадія вторинної нуклеації відключена. Тож надалі нові речовини можна оцінювати за тим, як вони вписуються у створену модель, чи перемикають хворобу з небезпечного стану в безпечний.